Nature：细胞外膜泡RANK参与骨吸收和形成 - 外泌体之家 | 细胞外膜泡领域核心平台—exosomes & microvesicles—小膜泡大作用

骨吸收和形成的协调循环维持骨稳态。由破骨细胞传递给成骨细胞的耦合信号驱动从骨吸收到形成的过渡。RANKL是肿瘤坏死因子（TNF）超家族的跨膜蛋白，并且在破骨细胞生成中具有重要作用。以前，成骨细胞被认为是给破骨细胞提供RANKL的主要参与者；然而，累积的证据表明骨细胞是骨重建过程中RANKL的主要来源。成骨细胞RANKL的确切生理作用尚不清楚。

已知一些TNF超家族成员充当产生细胞内反向信号的双向信号分子。RANKL结合肽WP9QY和OP3-4可刺激成骨细胞的成骨活性。因此，成骨细胞RANKL可能充当生理性成骨信号受体。如果它确实具有这种作用，成骨细胞RANKL的候选配体是RANK，或其他RANKL结合伴侣、骨保护素（OPG）。在成骨细胞谱系中表达的OPG是RANKL前向信号传导的负调节物；OPG缺陷小鼠的成骨细胞成骨活性没有降低。因此，OPG不太可能在RANKL反向信号传导中充当成骨信号的配体。然而，RANK是一种在破骨细胞谱系中表达的跨膜蛋白。最近的报道表明，在再吸收坑中不与破骨细胞直接接触的成骨细胞有助于骨重建过程中的新骨合成。在骨重塑过程中成骨细胞和破骨细胞之间缺乏细胞-细胞相互作用或是由成骨细胞提供的生理RANKL。此外，破骨细胞衍生的semaphorin 4D抑制成骨细胞迁移至再吸收凹坑，表明破骨细胞不能通过直接相互作用刺激成骨细胞中的RANKL反向信号传导。然而，成熟的破骨细胞分泌含有RANK的小细胞外囊泡（SEV）。因此，成骨细胞中的RANKL反向信号传导可能是由破骨细胞分泌的囊泡RANK激活的。

NF-κB受体激活剂（RANK）的配体（RANKL）与破骨细胞前体表面上的RANK结合以触发破骨细胞生成。最近的研究表明，骨细胞RANKL在骨重建过程中的破骨细胞生成中起重要作用；然而，成骨细胞RANKL的作用仍不清楚。该研究显示从成熟破骨细胞分泌的囊泡RANK结合成骨细胞RANKL并通过触发RANKL反向信号传导促进骨形成，其激活Runt相关转录因子2（Runx2）。RANKL细胞质尾部中富含脯氨酸的基序是反向信号传导所必需的，并且RANKL（Pro29Ala）点突变减少了反向信号传导途径的激活。在RANKL（Pro29Ala）突变小鼠中，骨吸收和形成的偶联被破坏，表明成骨细胞RANKL起到识别囊泡RANK的偶联信号受体的作用。因此，RANKL反向信号传导是避免与抑制破骨细胞生成相关的骨形成减少的潜在药理学靶标。

该研究结果表明，在semaphorin 4D的抑制作用减弱后，成骨细胞中的RANKL反向信号传导可以帮助成骨细胞以进一步成熟。此外，囊泡RANK分泌的时间与鞘氨醇-1-磷酸的时间相似，并且在破骨细胞中诱导Wnt10b，表明这些因子协同调节成骨细胞分化。

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