东南大学中大医院刘必成/吕林莉组：外泌体miRNA-23a介导肾... - 外泌体之家 | 细胞外膜泡领域核心平台—exosomes & microvesicles—小膜泡大作用

急性肾损伤（AKI）和慢性肾脏病引发间质性炎症进展的肾小管间质特征主要为病理性纤维化，这种多数组织中是器官衰竭的先兆和驱动因素。肾损伤最常见的原因之一，肾缺氧，不仅是AKI的关键发起者，而且是AKI病理生理学向慢性肾病转变的关键因素。证据表明，缺氧是肾小管间质炎症（TI）的重要诱导因素。然而，缺氧依赖性组织病理学的确切机制需要阐明。

在肾脏内，肾小管上皮细胞（TECs）特别容易受到缺血、缺氧、阻塞和代谢损伤。该团队最近证明了TECs对损伤的反应引起了肾脏病的进展。缺氧TECs也可以促进TI通过促进炎症细胞募集到受损器官中。在骨髓炎症细胞群中，巨噬细胞是主要的急性和慢性肾损伤的原因。例如，巨噬细胞的缺失可以保护肾脏免受缺氧引起的损伤。然而，低氧TECs激活巨噬细胞的分子信号仍然不清。

缺氧诱导因子-1（HIF-1）是介导对缺氧的适应性反应的关键转录因子。在常氧条件下，HIF-1a被脯氨酰羟化酶羟化，进行蛋白酶体降解。相反，缺氧抑制脯氨酰羟化酶活性，使HIF-1a稳定。累积的HIF-1a易位至细胞核并反式激活其靶基因。为了应对肾脏中的缺氧，HIF-1a主要在TECs中表达，并作为缺氧应激的主要调节因子。然而，HIF-1a在肾上皮细胞内的不适当活性促进了间质纤维化。此外，最近研究发现，HIF-1与NF-kB之间存在广泛的交叉对话，将缺氧与随之而来的炎症联系起来。因此，TECs中表达的HIF-1a是否通过TEC巨噬细胞相互作用介导缺氧诱导的肾TI。这是一个需要进一步研究的基本问题。

外泌体是由各种细胞类型分泌的小的细胞外囊泡，大小范围为30至150 nm。外泌体不仅是新的生物标记物，而且还可以转移多种蛋白质和遗传物质（包括DNA、mRNA和miRNA），从而将信息传递到紧邻或远端的靶细胞。HIF-1激活可以诱导低氧处理的TECs的外泌体产生增加，并可能调节外泌体的内容物的含量以改变受体细胞中的关键功能。该团队最近证明来自受损TECs的外泌体可以转移趋化因子（CC基序）配体2的mRNA至巨噬细胞以调节巨噬细胞的分化。然而，来源于HIF-1激活的TECs的外泌体是否影响巨噬细胞功能尚未报道。

多篇报道已经在分泌的外泌体中观察到miRNAs，并且这些外泌体miRNAs对受体细胞发挥调节作用，表明miRNAs的外泌体转移可能是细胞间通讯的新机制。因此，该研究假设在缺氧相关的TI期间，在TECs中表达的HIF-1a通过外泌体miRNAs调节巨噬细胞。来自东南大学中大医院的刘必成教授/吕林莉教授团队证明了从HIF-1a激活的TECs释放的富含miRNA-23a的外泌体通过抑制泛素编辑蛋白A20的活性，将巨噬细胞重编程为促炎症表型。这一发现代表了以前未被认识到的缺氧诱导TI的机制，并为缺氧诱导的肾损伤提供了一种新的治疗靶点。

该研究在缺血/再灌注损伤和单侧输尿管梗阻的小鼠模型中证实了肾小管间质炎症和肾小管HIF-1α表达增加。管状上皮细胞中HIF-1α的表达增加与体内富含miRNA-23a外泌体的释放相关，并且在缺血/再灌注损伤之前miRNA-23a的全身抑制减弱了肾小管间质炎症。在体外，巨噬细胞对富含miRNA-23a的外泌体的摄取通过抑制泛素蛋白编辑蛋白A20触发其重编程为促炎状态。为了证实含有miRNA-23a的外泌体对肾小管间质炎症的影响，该研究将肾小管上皮细胞暴露于低氧条件以促进含有miRNA-23a的外泌体的释放。将这些富含miRNA-23a的外泌体注射到未受损的肾实质中导致体内炎症浸润增加。总之，该研究表明，富含miRNA-23a的外泌体的HIF-1α依赖性释放来自缺氧肾小管上皮细胞，其激活巨噬细胞以促进肾小管间质炎症。在管状上皮细胞和巨噬细胞之间阻断外泌体介导的miRNA-23a转移可以作为改善肾小管间质炎症的新型治疗方法。

Li ZL,Lv LL, Tang TT, Wang B, Feng Y, Zhou LT, Cao JY, Tang RN, Wu M, Liu H, CrowleySD, Liu BC. HIF-1α inducing exosomal microRNA-23a expression mediates thecross-talk between tubular epithelial cells and macrophages intubulointerstitial inflammation. Kidney Int. 2018 Dec 7. pii:S0085-2538(18)30716-6. doi: 10.1016/j.kint.2018.09.013. [Epub ahead of print]

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