华科大：肿瘤细胞微粒的柔软性调节其药物递送效率 - 外泌体之家 | 细胞外膜泡领域核心平台—exosomes & microvesicles—小膜泡大作用

细胞外微粒（microparticles, MP）可以作为抗癌药物的递送载体。来自华中科技大学生命科学与技术学院、国家纳米药物工程技术研究中心杨祥良教授、甘璐教授团队及同济医学院&中国医学科学院基础医学研究所黄波教授合作在Nature Biomedical Engineering发表文章，报道了从三维纤维蛋白凝胶分离的肿瘤再生细胞（tumour-repopulating cells, TRCs）衍生的MP的柔软性增强了其药物递送效率。

研究发现，与在常规组织培养塑料中培养的肿瘤细胞的MP相比，在携带肿瘤-异种移植物的小鼠中静脉内注射的TRC衍生的MP显示在肿瘤组织中聚积增强、血管穿透和进入肿瘤实质的能力增强、高致瘤性TRC优先摄取。细胞骨架相关蛋白细胞cytospin-A在调节TRC衍生的MP柔软性中起关键作用。TRC衍生的MP的机械性质的调节有助于抗癌药物的递送效率。

肿瘤细胞中药物浓度不足和全身毒性是化疗失败的主要原因，基于纳米技术的药物传递系统能够解决这一问题。虽然提高了化疗药物的渗透性和驻留性，但它们仍然面临肿瘤部位积聚不足，难以渗入肿瘤实质的挑战。此外，高致瘤性肿瘤再生细胞（TRCs）常常位于远离实体肿瘤血管的缺氧区域内，这使得基于纳米技术的药物递送系统更难以靶向TRC。

细胞外囊泡（包括外泌体和微粒（MP））由于其高生物相容性、靶向性和低免疫原性，作为药物递送系统具有巨大潜力。与较小（30-100 nm）的从内体释放的外泌体不同，MP是响应于刺激而由许多细胞类型释放的细胞外囊泡的异质群体（大小为100-1,000 nm）。最近，已有研究报道开发出肿瘤细胞MP递送具有高抗癌功效的化学治疗药物而没有不良副作用。然而，基于MP的药物递送系统的抗癌活性可能因其大尺寸而受到限制。例如，与正常的内皮细胞紧密连接不同，肿瘤血管中有缺陷的内皮细胞的细胞间开口范围为0.3-4.7 μm，导致肿瘤血管在空间、时间和不同类型肿瘤上的渗漏具有巨大的异质性，从而阻碍MP从肿瘤血管中渗出。此外，致密的细胞外基质和肿瘤组织中增加的间质液压可能限制MP向肿瘤实质的渗透。因此，提高基于MP的药物载体的递送效率仍然是一个巨大的挑战。

机械柔软度是纳米颗粒递送药物的关键特征，这赋予了纳米颗粒在肿瘤部位大量积聚和增强肿瘤细胞摄取的能力。考虑到肿瘤内血管通透性的高度异质性，推测与硬对照物相比，软颗粒由于其可变形性而具有更强的穿过血管并深入穿透肿瘤实质的能力是合理的。来源细胞的柔软性是否可以传递给其释放的MP，从而克服由大尺寸引起的MP的缺点，仍不清楚。该研究开发了一种基于力学的方法，通过在90 Pa刚度的软三维（3D）纤维蛋白凝胶中培养单个肿瘤细胞来选择具有高耐药性和致瘤潜力的TRC。这些TRC比其亲代肿瘤细胞软得多。细胞的刚度一般与相应的细胞外基质的刚度相匹配。因此，将硬性的肿瘤细胞接种到软纤维蛋白凝胶（90Pa）中可能导致细胞死亡。相反，将软TRC接种到软纤维蛋白凝胶中促进细胞生长和球状体形成。为了适应这种机械特性，我们可以选择和扩大TRC用于研究。该研究发现源自这些软性TRC的MP（3D-MPs）比来自在常规刚性二维（2D）塑料中培养的肿瘤细胞的MP（2D-MPs）更软且更易变形，这种柔软性使3D-MP在肿瘤位置聚集增多、易于外渗并渗透到肿瘤组织中以及有效内化到TRC中，最终增强了递送抗癌药物的能力。机制上，细胞骨架相关蛋白cytospin-A被鉴定为在调节3D-MP的柔软性中起关键作用。

总之，该研究中的数据表明，TRC衍生的3D-MP由于其物理柔软性，可以高度积累，并且容易渗出并渗透到肿瘤实质中，在那里它们有效地将化学治疗药物递送到TRC中。这导致有效的类似自杀的TRC杀伤，从而达到理想的治疗结果。Cytospin-A相关柔软性在3D-MP体内转运过程中发挥重要调节作用。这些研究结果揭示了MPs生物学的一个新方面，提出了更好的癌症治疗药物递送策略。

Qingle Liang, Nana Bie, Tuying Yong, Ke Tang, Xiaolong Shi, Zhaohan Wei, Haibo Jia, Xiaoqiong Zhang, Haiyan Zhao, Wei Huang, Lu Gan, Bo Huang & Xiangliang Yang. The softness of tumour-cell-derived microparticles regulates their drug-delivery efficiency. Nature Biomedical Engineering (2019) DOI: 10.1038/s41551-019-0405-4

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