年轻脂肪组织胞外囊泡可抗衰老并延长寿命 | Cell子刊 - 外泌体之家 | 细胞外膜泡领域核心平台—exosomes & microvesicles—小膜泡大作用

最新，华盛顿大学医学院Shin-ichiro Imai研究组在Cell Metabolism 杂志（影响因子20.565）发表了题为“Extracellular Vesicle-Contained eNAMPT Delays Aging and Extends Lifespan in Mice”的文章，证明了细胞外烟酰胺磷酸核糖转移酶（eNAMPT）的水平随着年龄的增长而在小鼠和人类中下降。增加eNAMPT促进NAD+增多、抵抗衰老和延长健康寿命。eNAMPT包含在细胞外囊泡（EV）中。补充含eNAMPT的EVs可改善小鼠的身体活动能力并延长寿命，这提示了潜在的抗衰老干预措施。

近年来，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）代谢已成为衰老和长寿研究领域的中心话题。现在已经确定NAD+可用性在系统水平上随着年龄增大而下降，引发多种模式生物中的各种与年龄相关的病理生理学变化。在哺乳动物中，年龄相关的NAD+可用性下降是由两个主要原因引起的：NAD+生物合成减少和NAD+消耗增加。前者可能是由氧化应激增强、炎性细胞因子的慢性炎症增加引起的，而后者可能是由DNA损伤增加引起的。因此，NAD+水平随着年龄的增长而在多种组织中降低，包括脂肪组织、骨骼肌、肝脏、胰腺、皮肤、神经感觉视网膜和脑。这种系统性NAD+减少是与年龄相关的病理生理学的基本事件，该现象提供了使用关键的NAD+中间体（例如烟酰胺单核苷酸（NMN）和烟酰胺核糖核苷（NR））开发有效的抗衰老干预的强有力的理论基础。实际上，许多研究已经证明了NMN和NR在各种小鼠模型中减轻与年龄相关的功能衰退和治疗年龄相关疾病的功效。

在哺乳动物中，烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）是NAD+主要生物合成途径中的限速酶，将烟酰胺和50-磷酸核糖焦磷酸（PRPP）转化为NMN。有趣的是，哺乳动物中存在两种不同形式的NAMPT：细胞内和细胞外NAMPT（分别为iNAMPT和eNAMPT）。尽管iNAMPT作为关键的NAD+生物合成酶的功能已经完全得到证明，但eNAMPT的生理相关性和功能长期以来一直存在争议。eNAMPT之前被认为是前B细胞集落增强因子（PBEF）和胰岛素模拟内脂素，迄今为止都没有得到再次证实。另外，还报道了eNAMPT作为促炎细胞因子起作用，尽管这种特定功能尚未在功能丧失或功能获得的Nampt突变体中得到证实。该团队之前已经通过Nampt的脂肪组织特异性遗传操作证明了eNAMPT在体内的生理相关性。脂肪组织特异性Nampt敲除（ANKO）小鼠，特别是雌性，显示出循环eNAMPT水平的显著降低。令人惊讶的是，ANKO小鼠不仅在脂肪组织中表现出NAD+水平的显著降低，而且在其他远端组织如下丘脑中也表现出显著的降低。随后的深入研究揭示了eNAMPT的新功能，其增强NAD+、SIRT1活性和下丘脑中响应于禁食的神经活化。这些发现表明，在eNAMPT介导的脂肪组织和下丘脑之间存在一种新的组织间通讯系统。然而，eNAMPT究竟如何调节下丘脑NAD+水平仍不清楚。

下丘脑是哺乳动物衰老的高阶控制中心。该研究假设脂肪组织分泌的eNAMPT在影响衰老过程和最终寿命方面起着关键作用。为了解决这一假设，该研究构建了脂肪组织特异性Nampt敲入蛋白（ANKI）小鼠，并对其衰老表型进行了表征。有趣的是，老年ANKI小鼠在多种组织（包括下丘脑、海马、胰腺和视网膜）中保持年轻水平的循环eNAMPT和增加的NAD+水平，表现出体力活动、睡眠质量、认知功能、葡萄糖代谢和光感受器功能的显著改善。通过这些对抗衰老的有益作用，ANKI小鼠，特别是雌性小鼠，显示出健康寿命的显著延长。令人惊讶的是，研究发现eNAMPT通过小鼠和人体的血液循环携带在细胞外囊泡（EV）中。含有EV的eNAMPT被内化到原代下丘脑神经元中并在细胞内增强NAD+生物合成。注射从年轻小鼠或培养的脂肪细胞纯化的含eNAMPT的EV，能够增强老年小鼠的活动能力并延长寿命，但从Nampt敲低的脂肪细胞获得的EV没有此效果。这些研究结果证明了由EV介导的eNAMPT传递驱动的新的组织间通信机制。由EV-eNAMPT介导的这种新的生理系统在维持系统性NAD+生物合成、抵消与年龄相关的生理衰退中起关键作用，暗示EV包含的eNAMPT或可作为人类潜在的抗衰老生物制剂。

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