中山六院：lncRNA RPPH1促进外泌体介导的巨噬细胞M2极化 - 外泌体之家 | 细胞外膜泡领域核心平台—exosomes & microvesicles—小膜泡大作用

肿瘤转移是肿瘤的不良预后因素，但是非编码RNA（lncRNA）调节结直肠癌（CRC）转移的机制仍然未知。此外，肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）在肿瘤进展中起重要作用，但也尚不清楚lncRNA介导的TAM和CRC细胞之间的关联对肿瘤进展和肿瘤转移的作用。

来自中山大学附属第六医院兰平、吴现瑞课题组的研究人员在杂志发表文章，他们发现lncRNA RPPH1在结直肠癌中高表达并通过外泌体促进巨噬细胞的M2极化，揭示RPPH1可作为结直肠癌潜在诊疗靶标。

结直肠癌（CRC）是世界上最常见的癌症类型之一。2018年统计数据显示，CRC占总体癌症发生率的8％和与癌症相关的死亡的8％。CRC的预后差主要是由于其远处转移，约占癌症相关死亡的90％的原因。结合或者不结合化放疗的手术切除是原发肿瘤的标准治疗方法，但对远处转移的治疗选择有限。肿瘤转移是一个复杂的过程，其分子机制仍然未知。因此，迫切需要探索CRC转移的分子机制，促进靶向肿瘤转移治疗的发展。

长链非编码RNA（lncRNA）是一类长于200bp的转录物，一般不具有蛋白质编码潜能。许多研究表明，lncRNA参与一系列生物学过程，包括表观遗传、转录和转录后水平调节以及肿瘤的发生和发展。证据表明，lncRNA参与了从肿瘤细胞迁移到远端器官定植的肿瘤转移的每个阶段。例如，lncRNA CCAT2在CRC中上调，并且可以促进癌细胞迁移和转移。由TGF-β激活的lncRNA-ATB可以与miR-200家族和IL-11 mRNA结合，从而促进侵袭转移级联反应。尽管已经报道了许多lncRNA与肿瘤生物学过程有关，但是连接转移和lncRNA的机制仍是未知的。

外泌体是直径在70至120 nm之间的微囊泡，来源于细胞中的多泡体。外泌体通过转移蛋白质和核酸来参与细胞通讯。最近的研究表明，许多外泌体蛋白、miRNA和lncRNA促进肿瘤进展。例如，外泌体可将lncARSR从舒尼替尼耐药细胞转运至敏感细胞，从而促进肾细胞癌对舒尼替尼的耐药性。然而，外泌体lncRNAs与CRC转移之间的关系需要进一步研究。

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是肿瘤微环境中最丰富的细胞。大量研究表明，TAM与肿瘤不良预后相关，并可能促进肿瘤进展和转移。TAM将来可能会成为治疗目标。但是，为什么巨噬细胞在肿瘤微环境中会极化为TAM值得去进一步研究。

在本研究中，研究人员发现lncRNA RPPH1在CRC肿瘤标本中上调，并与晚期TNM分期和不良预后有关。RPPH1在体外和体内促进CRC细胞迁移和侵袭。在机制上，RPPH1与β-III-微管蛋白（TUBB3）结合，阻止TUBB3的泛素化，然后诱导上皮间质转化（EMT）并促进肿瘤转移。此外，研究人员还发现RPPH1可以被外泌体转移到巨噬细胞，以介导巨噬细胞的M2极化。此外，未接受过治疗的CRC患者血浆中的外泌体RPPH1水平较高，但在肿瘤切除后水平下降。与CEA和CA199相比，CRC患者血浆中的外泌体RPPH1表现出更好的诊断价值（AUC = 0.86）。总体而言，lncRNA RPPH1可作为CRC中潜在的治疗和诊断靶标。

参考文献：Liang ZX, Liu HS, Wang FW, Xiong L, Zhou C, Hu T, He XW, Wu XJ, Xie D, Wu XR, Lan P. LncRNA RPPH1 promotes colorectal cancer metastasis by interacting with TUBB3 and by promoting exosomes-mediated macrophage M2 polarization. Cell Death Dis. 2019 Nov 4;10(11):829.

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