Small：SPION-外泌体靶向胰腺给药以降低血糖 - 外泌体之家 | 细胞外膜泡领域核心平台—exosomes & microvesicles—小膜泡大作用

2型糖尿病（T2DM）是最常见的慢性疾病之一，对人们健康产生严重威胁。T2DM中β细胞功能的逐步下降和慢性胰岛素抵抗可能导致高血糖症，进而可能导致许多并发症，例如酮症酸中毒、高血压、动脉粥样硬化、眼部疾病和糖尿病肾病。预防高血糖症，β细胞必须能感知到餐后血液中葡萄糖的增加并对其做出适当反应，因此，响应高血糖症触发β细胞胰岛素产生的治疗方法是T2DM治疗中最重要的策略之一。胰岛素、二甲双胍、磺酰脲类和α-葡萄糖苷酶抑制剂通常用于治疗T2DM。然而，这些疗法显示出有限的功效、耐受性，并且具有基于机理的显著副作用。

纳米技术的出现为T2DM中的药物治疗带来了新的前景，包括控制药物释放或靶向药物递送。另外，近几十年来，生物医学的应用引起了越来越多的关注。例如，基于间充质干细胞的疗法在再生医学领域是一种很有前途的临床策略。以外泌体为基础的治疗方法已被广泛研究用于药物递送，以获得更好的结果。最近的研究表明，它们具有低免疫原性、高耐受性、可生物降解性和无毒等特性，因此它们是理想的药物递送载体，与现有的合成递送系统相比具有各种优势。此外，它们有助于提供保护性屏障，可以延长药物的血浆半衰期并提高血液中的药物水平。因此，各种报告表明，外泌体可以用作有效的纳米载体，以提供小的干扰RNA和微小RNA、蛋白质或化学药物来改善癌症的治疗。外泌体在肿瘤组织中的驻留比其它地方多得多，因此，外泌体被广泛用于肿瘤治疗研究。然而，由于外泌体缺乏对胰腺β细胞的天然靶向能力，因此很少报道将外泌体用作药物载体治疗T2DM。

有针对性的给药可显著改善药物分布，减少药物剂量以及对身体的不利影响。超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPIONs）由于其作为靶向药物载体的磁性纳米平台而受到关注。超顺磁性是SPIONs的关键特征，可以定义为：施加外部磁力（MF）时，SPIONs会磁化到其饱和磁化强度；并且去除MF后，SPIONs不再显示任何残留的磁相互作用，这使它们具有出色的分散性和靶向能力。此外，当MF超过线性血流速率时，SPIONs将保留在所需区域。由于SPIONs具有先进的靶向能力、生物相容性、生物降解性和低毒性，因此被公认为是药物治疗的有前途的工具。最近的研究表明，具有磁性的外泌体可以被MF有效地调节，从而为肿瘤治疗提供具有理想靶向特性的外泌体。因此，具有靶向修饰的SPIONs的外泌体可能是T2DM治疗中潜在的药物载体。

VPAC2选择性激动剂是一种治疗T2DM的潜在疗法，可以增强葡萄糖依赖性胰岛素的分泌。BAY55-9837是一种有效且高度选择性的VPAC2激动剂，是通过对垂体腺苷酸环化酶激活肽和血管活性肠肽进行定点诱变而设计的。Tsutsumi等证明BAY55-9837可以刺激离体大鼠和人胰岛中葡萄糖依赖性胰岛素的分泌。然而，BAY55-9837的治疗作用因其在水性缓冲液中的稳定性差和体内作用时间短而受到阻碍。因此，需要连续静脉内或皮下输注以维持有效浓度。为了克服BAY55-9837的这一局限性，可以进行许多尝试来改善其药代动力学，包括聚乙二醇化、氨基酸取代和探索各种递送系统。从理论上讲，用SPION装饰的外泌体中的封装BAY55-9837可以克服上述缺陷。但是，尚无关于用BAY55-9837负载的SPION修饰的外泌体治疗T2DM的研究。因此，该研究的目的是设计一种通过SPION偶联至负载BAY55-9837的外泌体表面的递送系统。

这项研究设计了一种简单、快速且有效的方法，以构建载有BAY55-9837的SPION修饰的外泌体（BAY-exosome-SPION）。如下图所示，通过添加羧化壳聚糖（CS）来制备受尺寸控制的SPION。 SPION表面的羧基化CS中的COO-可以与转铁蛋白（Tf）的NH3+相互作用，借助碳二亚胺[EDC, 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺]形成酰胺键。羟基磺基琥珀酰亚胺（NHS）钠盐，从而获得Tf修饰的SPION（Tf-SPION）。通过差速超速离心从血液中收集外泌体，并通过电穿孔将BAY55-9837装入外泌体。血液来源的外泌体表面富含TfR；因此，Tf-SPION和负载BAY55-9837的外泌体（BAY exosome）可以通过Tf-TFR自组装形成BAY-外泌体-SPION。通常，BAY55-9837不良的血浆半衰期可能导致胰腺胰岛中药物浓度不可避免的下降，从而大大降低其功效。该设计表明外泌体作为药物载体可以延长BAY55-9837的血浆半衰期，从而减少BAY55-9837的注射次数。同时，借助MF，修饰了SPION的外泌体（exosome-SPION）可以响应血浆葡萄糖升高而迅速提高靶标部位（胰腺β细胞）中的药物浓度。此后，BAY-exosome-SPION显著增加了胰岛素的分泌，从而减轻了高血糖症。因此，具有改善的血液葡萄糖应答能力的BAY- exosome-SPION/MF可能是治疗T2DM的潜在候选方案。

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