Sci Adv：代谢工程化干细胞外泌体更好地缓解类风湿性关节炎 - 外泌体之家 | 细胞外膜泡领域核心平台—exosomes & microvesicles—小膜泡大作用

尽管类风湿性关节炎 (RA) 的治疗方法取得了显著进展，但仍有大量患者缺乏有效的对策。巨噬细胞重编程为免疫调节表型已成为一种有前途的RA治疗策略。最近一项发表在ScienceAdvances杂志的研究报道了经过表面修饰的代谢工程干细胞外泌体，用于巨噬细胞的靶向重编程，从而缓解类风湿性关节炎的炎症。

类风湿性关节炎(RA)是一种使人衰弱且经济负担沉重的疾病，在每个国家影响多达2.5% 的人口。2017 年全球 RA治疗市场价值 238.2 亿美元，预计到 2025 年将达到 339.6 亿美元。RA 的发病机制涉及炎症细胞的浸润，导致软骨破坏和骨质侵蚀。在参与 RA 的细胞中，M1 巨噬细胞被认为是负责病变形成和加重的最突出的细胞，它释放各种类型的促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)和 IL-1。相关的传统治疗方法集中在抑制炎症过程，例如，通过抑制这些细胞因子中的每一种或消耗 M1 巨噬细胞。

同时，鉴于此前对巨噬细胞可塑性和极化的未知见解，通过直接将显性表型从 M1 逆转为 M2 来恢复慢性炎症中受损的消退过程，最近受到了广泛关注。形成恢复性环境的新方法已被设想为通过结束病理过程成为更接近治愈 RA 的治疗干预措施。尽管间充质干细胞 (MSCs) 已通过调节 RA 中的巨噬细胞表型显示出治疗潜力，但它们的同种异体移植受到体内存活率和免疫原性差的限制。

外泌体（EXO）是几乎所有类型的细胞分泌的用于细胞间通讯的细胞外囊泡（直径为 40-160 nm），最近已成为无细胞治疗性纳米药物。特别是，由于其抗炎作用，MSC 衍生的 EXO（MSC-EXO）具有治疗自身免疫性疾病的潜力，包括特应性皮炎、糖尿病和阿尔茨海默病。此外，它们已显示出通过在发炎组织中诱导 M1-M2 巨噬细胞极化来治疗骨关节炎的潜力。尽管源自癌症的 EXO 具有影响 M1-M2 平衡的能力，但由于它们在体内的致瘤性，它们不被视为治疗性纳米药物。总体而言，对于 RA 治疗，开发能够有效调节巨噬细胞 M1-M2 平衡的工程化 MSC-EXO 的需求尚未得到满足。

EXO 的临床应用受到限制，因为它们主要在肝脏和脾脏中积累和清除，导致全身给药后生物半衰期短（<6 小时）。一般来说，外泌体表面已经基于基因操作或化学修饰进行了工程设计，以克服它们在体内的不良分布。然而，前者不适用于MSC-EXO，后者复杂的纯化步骤引起了人们对低产量和外泌体功能障碍的担忧。因此，为了开发基于 MSC-EXO 的更安全、更有效的 RA 疗法，一种不牺牲其内在生物学功能和/或产量的有效表面编辑策略至关重要。

该研究报告了通过脂肪干细胞(ADSC)的代谢糖工程 (MGE) 对 MSC-EXO 进行精细表面编辑，以靶向RA发炎关节中的活化巨噬细胞（下图）。这些 EXO 通过 M1-M2 极化在病变中重现自然炎症消退，从而为 RA 疗法提供更可靠的基础。

合格的外泌体很容易通过切向流过滤以高产率从代谢工程干细胞中收获，同时保持其先天的免疫调节成分。当全身给药于患有胶原诱导关节炎的小鼠时，这些外泌体有效地积聚在发炎的关节中，通过巨噬细胞表型调节诱导一系列抗炎事件。使用剂量减少 10 倍的工程外泌体可实现裸外泌体的治疗功效水平。基于重编程滑膜微环境的增强性质，工程外泌体显示出相当大的被开发为下一代 RA 药物的潜力。

YouDG, Lim GT, Kwon S, Um W, Oh BH, Song SH, Lee J, Jo DG, Cho YW, Park JH. Metabolicallyengineered stem cell-derived exosomes to regulate macrophage heterogeneity inrheumatoid arthritis. Science Advances. 2021 Jun 2;7(23):eabe0083.PMID: 34078596.

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