Nature Medicine：驱动癌症转移进展的癌细胞特性性非编码小RN...

Johnny · 发表于 2018-11-12 12:21:23

Nature Medicine：驱动癌症转移进展的癌细胞特性性非编码小RNA存在于细胞外囊泡中

基因表达谱的广泛重编程是癌症发展的标志。因此，系统鉴定驱动病理基因表达模式的调节途径是理解和治疗癌症的关键步骤。许多调节机制涉及参与肿瘤进展的致癌基因表达。除了作为转移基础的转录网络之外，转录后调控途径也已成为该过程的主要调节因子。miRNA是参与基因沉默的小RNA（smRNA）的亚类，是第一个在功能上与乳腺癌进展相关的转录后调节因子。RNA结合蛋白（RBPs）也是基因表达的关键调节因子，并且已经显示几种特异性RBP影响肿瘤发生和进展。

尽管涉及癌症的已知调节机制是多样性的，但这些机制都具有使现有细胞途径失调的特征。为了激活致癌过程并下调肿瘤抑制途径，癌细胞使用许多策略，包括体细胞突变（例如，在KRAS8中）、遗传扩增/缺失（例如，在EGFR9中）、基因融合（例如，BCR-ABL10）和表观遗传修饰（例如，启动子高甲基化11）。尽管这些致癌策略依赖于现有调控程序的遗传或表观遗传调节，但是癌细胞可能能够通过实施促癌基因表达模式来设计在RNA或蛋白质水平起作用的调节途径以驱动肿瘤发生。目前对癌症进展的理解作为一种进化和生态过程进一步加强了这一观点。

来自加州大学旧金山分校的研究人员最新在Nature Medicine杂志发表了题为“Cancer cells exploit an orphan RNA to drive metastatic progression”的文章，探究了肿瘤是否存在在RNA或蛋白质水平推动癌症进展的新型调节方式。之前，该研究团队已经证明另外两类小的非编码RNA，tRNAs6和tRNA片段，也在乳腺癌转移中起重要作用。本次研究假设新的调节途径可以通过两步进化过程出现：具有调节潜力的足够丰富和多样化的大分子库的出现以及随后采用这些分子作为基因表达模式的功能性新分子。因为非编码RNA依赖于它们的碱基配对能力以及与RBP的相互作用来实现其调节功能，因此新的癌细胞特异性RNA种类具有相同的潜力。基于这种广泛的监管潜力，研究人员将重点放在癌细胞特异性小非编码RNA上，作为肿瘤进化调节因子的可能来源，能够调节疾病相关的通路和过程。

为了搜索在乳腺癌细胞中表达并且在正常乳腺组织中检测不到的smRNA，研究人员实施了一种无偏见的方法，将癌细胞系的小RNA测序（smRNA-seq）和患者来源的异种移植物（PDX）模型结合起来，以及整合现有临床乳腺癌数据集进行分析。研究发现并注释了201个先前未知的smRNA，这些smRNA在乳腺癌细胞中表达而不在乳腺上皮细胞中表达。将这些RNA称为“孤儿”非编码RNA（oncRNA），以突出其癌症特异性生物发生。为了评估该类别的任何成员是否在乳腺癌进展中起直接作用，研究比较了低转移和高转移细胞中oncRNA的表达。成功鉴定和验证了从TERC的3'末端（端粒酶的RNA组分）产生的一种这样的oncRNA的癌症相关功能。该研究命名为T3p的这种oncRNA通过作为乳腺癌细胞中RISC复合物的诱饵而促进乳腺癌转移。此外，证明了包括T3p在内的许多oncRNAs可以在源自癌细胞的细胞外囊泡中检测到，提高了它们在教育非肿瘤细胞中具有重要作用的可能性。临床上，鉴于它们在正常细胞中的缺失，细胞外oncRNA可以作为潜在癌细胞的特定数字指纹。

T3p存在于细胞外囊泡中

参考文献：

Fish L, Zhang S, Yu JX, Culbertson B, Zhou AY, Goga A, Goodarzi H. Cancer cells exploit an orphan RNA to drive metastatic progression. Nat Med. 2018 Nov 5. doi: 10.1038/s41591-018-0230-4. [Epub ahead of print]

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