南京大学医学院：滋养层干细胞外泌体改善扩张型心肌病

admin

南京大学医学院：滋养层干细胞来源的外泌体通过调节YAP途径改善扩张型心肌病

滋养层干细胞（TSC）已被证实在心力衰竭中起心脏保护作用，然而尚不清楚TSC衍生的外泌体（TSC-exos）是否可以预防心脏损伤。来自南京大学医学院附属南京鼓楼医院徐标、顾蓉、沙杜鹃课题组的研究人员发现，滋养层干细胞衍生的外泌体通过调节let-7i/YAP途径改善阿霉素诱导的扩张型心肌病，因此TSC-exos可能有潜力成为扩张型心肌病和心力衰竭的新型治疗剂。该研究发表于Molecular Therapy-Nucleic Acids杂志上。

扩张型心肌病（DCM）以室腔扩张和心肌收缩力受损为特征，是世界上最常见的心肌病类型。临床上，扩张型心肌病患者通常会发展为进行性充血性心力衰竭，并增加死亡风险。多项研究揭示了DCM的分子机制，包括缺血或毒性损伤和家族遗传缺陷。但是，仍然缺乏潜在的治疗方法。

外泌体是具有不同生理条件下不同细胞分泌的双层磷脂膜结构的50-150 nm细胞外囊泡，可有效介导细胞之间的信息交换。先前的研究报道，间充质干细胞（MSCs）衍生的外泌体可改善心血管。最近，研究人员从分娩后“废弃”的羊膜组织获得了滋养层干细胞（TSC），引起了研究人员的兴趣。这是由于材料收集方便，来源丰富，无伦理争议，免疫原性低以及强大的多分化潜力等优势。此外，TSC分泌大量外泌体，并在许多生物学过程中发挥有益作用。

MicroRNA（miRNA）作为一类小的非编码RNA，通过与靶标基因的3'-UTR结合而成为转录后调节剂，影响细胞的生长、分化、新陈代谢和细胞凋亡。先前的研究也证实这些分子与心血管疾病有关。

Yes-associated protein 1（YAP1）是Hippo通路的核心因子，在控制器官大小中起着至关重要的作用。大量研究表明，Hippo-YAP途径在心脏发育、生长、体内平衡、疾病和再生中起着关键作用。YAP介导了压力超负荷引起的心力衰竭的恶化。敲低YAP可以降低心脏成纤维细胞的纤维化反应。然而，人们对心血管疾病的上游调控者知之甚少。

据报道，围产期心肌病的妇女的预后明显好于其他类型的心肌病，有50％的患者最终恢复了正常的心功能，可能归因于某些妊娠相关因素。因此，研究人员猜想，TSC衍生的外泌体可以在扩张型心肌病中起心脏保护作用。研究人员使用超速离心方法从TSC的上清液中分离出TSC-exos，并通过透射电镜和Western blotting对其进行表征。利用公共基因表达综合数据库（GEO），研究人员发现，let-7i和YAP可以参与心力衰竭的发展。在体外，用TSC-exos或let-7i模拟物处理经受阿霉素（DOX）作用的AC16心肌细胞。流式细胞仪显示TSC-exos和let-7i均可减少心肌细胞凋亡。在体内，接受TSC-exos和AAV9-let7i的小鼠表现出心脏功能改善和炎症反应降低，并伴有YAP信号下调。机制上，TSC外泌体可以将let-7i转移至心肌细胞并沉默YAP信号通路。总之，TSC-exos可以通过let-7i / YAP途径减轻DOX引起的心脏损伤，这为TSC-exos作为潜在的心力衰竭治疗工具的应用提供了新的思路。

参考文献：Trophoblast Stem-Cell-Derived Exosomes Improve Doxorubicin-Induced Dilated Cardiomyopathy by Modulating the let-7i/YAPPathway. Mol Ther Nucleic Acids. 2020 Oct 15;22:948-956.​​​