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东南大学:MSC外泌体miR-125b-5p在急性肾损伤中促进肾小管修复

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发表于 2021-4-26 20:48:13 | 只看该作者 回帖奖励 |倒序浏览 |阅读模式
东南大学:间充质干细胞来源的外泌体miR-125b-5p在急性肾损伤中促进肾小管修复

间充质干细胞衍生的外泌体(MSC-exos)是急性肾损伤(AKI)的无细胞治疗方式之一。但MSC-exos在促进肾小管修复中的潜力及其潜在机制仍然未知。来自东南大学中大医院刘必成、吕林莉课题组的研究人员发现,MSC-exos可以改善缺血性AKI,并通过靶向mis-125b-5p / p53途径促进肾小管修复,MSC-exos可作为AKI的有前途的治疗策略。该研究发表于Theranostics杂志上。

急性肾损伤(AKI)是以肾功能突然下降为特征的常见综合征。大约10%-15%的住院患者以及超过50%的重症监护病房患者都会发生AKI。AKI是院内死亡率的独立预测指标,对于那些幸存者而言,其发展为慢性肾脏疾病或终末期肾脏疾病的风险很高。因此,迫切需要为AKI患者寻找具体的治疗策略。肾缺血/再灌注(I / R)损伤是AKI的主要原因,其特征为肾小管致死性和亚致死性损伤。研究表明,肾小管的适应不良和不完全修复可导致肾纤维化的进展。因此,保护肾小管上皮细胞(TECs)免受缺血性损伤并促进肾小管修复对于改善缺血性AKI的结果至关重要。

间充质干细胞(MSCs)具有自我更新、分化、免疫调节和营养支持的能力,由于其具有创造有利于修复受损组织的微环境的能力,因此是再生医学中的应用热点。最近的一项临床试验表明,自体MSC不仅可以增加血流量和肾小球滤过率,而且可以减轻狭窄后肾脏的炎症。然而,基于MSC的治疗的短期和长期安全问题,例如栓塞、免疫原性和肿瘤形成的风险,是其临床应用的主要障碍。

外泌体是几乎所有类型的细胞分泌的一类主要的细胞外囊泡(EV),通过转移生物活性分子(例如mRNA、非编码RNA、脂质和蛋白质)来介导细胞间的通讯。源自MSC的EV成为了替代MSC的治疗方法。在先前的研究中,研究团队发现来自MSC的外泌体(MSC-exos)可以通过抑制炎症来显著减弱顺铂诱导的AKI。尽管MSC-exos的确切机制并不完全清楚,但抗炎、抗凋亡、免疫调节和促进增殖均有助于AKI的治疗。探索MSC-exos在AKI治疗中的潜在机制,特别是对于肾小管修复,对于这种新型疗法的临床应用至关重要。

大量研究证明,富含MSC-exos的特异性miRNA可能促进了AKI和其他疾病的恢复。miR-100-5p富集的MSC-exos通过抑制哺乳动物关节炎中雷帕霉素的作用靶点来减轻软骨损伤。含有miR-26a-5p的脂肪间充质干细胞EV可预防糖尿病性肾病。此外,EV中miRNA的耗竭显著削弱了其在甘油诱导的AKI中的再生潜力,这表明miRNA在MSC-EV的治疗作用中起着至关重要的作用。因此,研究人员探索了MSC-exos在肾小管修复中的功效以及特定miRNA在此过程中的作用。
在这项研究中,研究人员证明了MSC-exos在鼠缺血性AKI中的生物分布和治疗益处。 MSC-exos积累在受损的肾脏中,尤其是在近端小管中,这归因于外泌体表面的整合素。通过限制TECs的细胞周期停滞和凋亡,用MSC-exos进行治疗可明显减轻肾脏I / R损伤。通过高通量miRNA测序(miRNA-seq)对MSC-exos的外泌体miRNA进行分析后,研究人员证明MSC-exos通过miR-125b-5p / p53信号介导的肾小管修复发挥了肾脏保护作用。富含MSC-exos的miR-125b-5p抑制了TECs中p53的蛋白表达,不仅上调CDK1和Cyclin B1逆转了G2/ M的阻滞,而且调节Bcl-2和Bax最终抑制TEC凋亡。这项研究支持了MSC-exos作为AKI术后肾小管修复的一种创新治疗方法。

参考文献:Exosomal miR-125b-5p deriving from mesenchymal stem cells promotes tubular repair by suppression of p53 inischemic acute kidney injury. Theranostics. 2021 Mar 11;11(11):5248-5266.​


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