复旦妇产科医院：CD45RO- CD8+ T细胞外泌体抑制子宫内膜癌

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复旦大学附属妇产科医院：CD45RO- CD8+ T细胞衍生的外泌体调节ERβ信号通路抑制子宫内膜癌的发展

雌激素依赖的肿瘤（例如乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌）是全球女性癌症发病和死亡的主要原因。在肿瘤免疫治疗领域，由肿瘤浸润性CD8+ T细胞释放的外泌体越来越引起关注。来自复旦大学附属妇产科医院李明清课题组和上海交通大学附属第一人民医院伍科课题组的研究人员发现，CD45RO- CD8+ T细胞衍生的外泌体通过ERβ/ miR-765 / PLP2/ Notch通路抑制雌激素驱动的子宫内膜癌的发展，揭示了雌激素信号传导与CD8+ T细胞之间联系的潜在机制。该研究发表于Theranostics杂志上。
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作为最常见的妇科恶性肿瘤之一，子宫内膜癌（UCEC）每年在全世界有约200000例确诊病例和76000例死亡病例。随着创新诊断、药物和疗法的出现，UCEC的新发病率正在上升，而晚期UCEC患者的5年生存率低于20％，这说明预后很差。因此，迫切需要对UCEC进展的分子机制和遗传特征进行揭示。
公认的共识是，过量服用雌激素是UCEC的危险因素，特别是子宫内膜样腺癌，它占UCEC病例总数的80％。雌激素受体α（ERα）和雌激素受体β（ERβ）分别由ESR1和ESR2基因编码，是正常子宫内膜和UCEC细胞中的经典核内雌激素受体，并调节多种细胞过程，例如细胞生长、分化等。迄今为止，ERα的功能已被广泛认为是激素反应性癌症中的肿瘤促进物质，而ERβ的争议作用还有待进一步阐明。
微小RNA（miRNA）是指小的非编码RNA，通过抑制信使RNA（mRNA）的翻译或促进mRNA的降解来调节蛋白质的含量。据报道，miR-765在一些癌症的进展中发挥作用，例如骨肉瘤、透明细胞肾细胞癌、胃癌和乳腺癌。但是，迄今为止，尚未有UCEC中miR-765的生物功能。
肿瘤微环境中的细胞间相互作用以多种方式直接影响肿瘤的进展和转移。除肿瘤细胞外，许多细胞类型在肿瘤微环境中也起着不可或缺的作用，例如骨髓源性炎症细胞、淋巴细胞、血管、成纤维细胞等。CD8 + T细胞浸润到肿瘤组织中，与包括UCEC在内的许多人类恶性肿瘤患者的预后有关。CD8 + T细胞除了经典的杀死肿瘤的机制外，新证据还表明它们通过将外泌体传递给受体肿瘤细胞，诱导特定物质的释放，例如mRNA、miRNA、蛋白质和脂质，从而对肿瘤产生影响。但是，关于UCEC中CD8 + T细胞来源的外泌体miRNA的研究仍然很少。
在这项研究中，研究人员揭示了miR-765、雌激素和CD8+ T细胞来源的肿瘤微环境外泌体在UCEC体内外的作用和相互作用。结果显示，miR-765是UCEC中表达最下调的miRNA，在UCEC中miR-765与PLP2蛋白表达之间呈负相关。雌激素可显著下调miR-765的水平，并通过ERβ促进UCEC的发展。机制上，此过程是通过miRNA（例如miR-3584-5p、miR-7-5p、miR-150-5p和miR-124-3p）调控PLP2，进一步调控Ki- 67和多个上皮间质转化（EMT）相关分子。选择性ER抑制剂Fulvestrant以ERβ依赖性和非依赖性方式减轻了雌激素介导的miR-765 / PLP2表达调节和UCEC的发展。此外，CD45RO-CD8 + T细胞衍生的外泌体释放的miR-765比CD45RO+ CD8 + T细胞释放的miR-765更多。这些外泌体通过调节miR-765 / PLP2轴抑制雌激素驱动的肿瘤发展。
这项发现揭示了在UCEC发展过程中雌激素信号转导和CD8 + T细胞释放的外泌体潜在的新分子机制，并为ERβ/ miR-765 /PLP2 / Notch信号转导异常的UCEC患者提供了潜在的治疗策略。

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参考文献：CD45RO-CD8+ T cell-derived exosome srestrict estrogen-driven endometrial cancer development via the ERβ/miR-765/PLP2/Notch axis. Theranostics. 2021 Mar 11;11(11):5330-5345.