JEV:血管周围细胞EV在停抗血管药物后刺激结直肠癌血运重建

Johnny

【JEV】张冬梅/叶文才教授、曹义海院士合作：血管周围细胞EV在停用抗血管生成药物后刺激结直肠癌血运重建

近日，暨南大学药学院张冬梅教授、叶文才教授与瑞典卡罗林斯卡医学院终身教授曹义海院士合作在J Extracell Vesicles杂志上发表文章，报道了血管周围细胞分泌的细胞外囊泡可促进停用抗血管生成药物后肿瘤的再血管化/血运重建。



抗血管生成疗法广泛用于治疗各种肿瘤，包括结直肠癌 (CRC)。抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂 (AA-TKI)，如瑞戈非尼（regorafenib）和阿西替尼（axitinib），通过抑制血管内皮生长因子 (VEGF)/VEGF 受体 (VEGFR) 信号通路来抑制肿瘤血管生成。这些药物可改善接受单药治疗和联合治疗方案的转移性 CRC 患者的总生存期 (OS) 和无病生存期 (DFS)。尽管最初有反应，但大多数患者在停止 AA-TKI 治疗后经常表现出快速的血运重建、肿瘤再生长和转移，这是限制其临床应用的主要障碍之一。AA-TKI 治疗会导致肿瘤血管中大量的内皮细胞丢失，导致具有持续血管周围细胞覆盖的基底膜 (BM)形成“空袖”。在停止抗血管生成治疗后，血管周围细胞-BM 支持结构可作为快速血管重建的支架。然而，肿瘤血管周围细胞对停药诱导的肿瘤血运重建的贡献仍然未知。

嵌入血管基底膜的血管周围细胞通过与内皮细胞相互作用在血管形成和稳定中发挥关键作用。血管周围细胞通过自分泌机制诱导 VEGFA 产生以激活内皮细胞中的存活信号，从而保护肿瘤血管免受抗血管生成药物的侵害。此外，血管周围细胞通过产生 HSP47 参与基底膜形成并促进血管生成。将内皮祖细胞 (EPC) 募集到肿瘤组织中可能参与肿瘤血管生成或受损肿瘤血管的修复。癌细胞与现有的内皮细胞一起分泌各种趋化因子和细胞因子，以将 EPC 募集到肿瘤中。然而，血管周围细胞在将 EPC 募集到肿瘤中的作用尚不清楚。

细胞外囊泡（EV），包括微囊泡和外泌体，是直径大小不一的细胞外膜囊泡，由大多数细胞分泌。EV 包含各种非编码 RNA 和蛋白质，它们在介导不同细胞类型之间的细胞通讯中充当重要的信号实体。癌细胞和基质细胞衍生的 EV 已被证实参与肿瘤生长、转移和血管生成的调节。抗血管生成治疗诱导内皮细胞释放富含VEGF 的 EV，以促进肿瘤血管生成。此外，血管周围细胞能够分泌可以调节血管生成和血管功能的 EV。例如，脑血管周围细胞衍生的 EV 可改善小鼠脊髓损伤后的微循环。环状 RNA-cPWWP2A 在血管周围细胞衍生的 EV 中上调，以响应糖尿病相关的压力，从而缓解糖尿病引起的视网膜血管功能障碍。然而，肿瘤血管周围细胞衍生的 EVs（TPC-EVs）的内容物和功能尚不清楚。

该研究的目的是探究在停用瑞戈非尼或阿西替尼治疗后肿瘤血管周围细胞赋予 CRC 血运重建的机制。采用人类 CRC 异种移植模型和小鼠 CRC 同种异体移植模型，来模拟最初的临床反应和随后停用 AA-TKI 治疗以诱导肿瘤血管系统的反弹现象。结果表明，TPC-EVs 将 EPCs 招募到肿瘤中，并通过EV-Gas6/Axl 通路促进 CRC 血运重建。


TPC-EVs 促进 EPC募集到肿瘤中以促进肿瘤血运重建

研究表明，在停止 AA-TKI 治疗后，肿瘤血管周围细胞介导了肿瘤血运重建。在 AA-TKI 停止实验中，血管周围细胞的药理学抑制和基因抑制在很大程度上减弱了 CRC血管化的反弹效应。从机制上讲，肿瘤血管周围细胞衍生的细胞外囊泡(TPC-EV)含有Gas6，其通过激活 Axl 通路来促进内皮祖细胞 (EPC) 的募集以进行肿瘤血运重建。Gas6沉默和 Axl 抑制剂通过削弱 EPC 募集显著抑制肿瘤血运重建。因此，瑞戈非尼与 Axl 抑制剂的联合治疗通过抑制肿瘤生长来提高小鼠转移性 CRC 模型的总体存活率。总之，这些数据揭示了对非 AA-TKI 诱导的肿瘤血运重建中血管周围细胞的新机制见解，并表明阻断 Axl 信号可能提供一种有吸引力的抗癌方法，用于维持持久的血管抑制作用，以改善抗血管生成药物的治疗效果。


TPC-EV诱导的EPC血管生成特性取决于 Axl 通路的激活


模式图

参考文献：Huang M, Chen M, Qi M, Ye G, Pan J, Shi C, Yang Y, Zhao L,Mo X, Zhang Y, Li Y, Zhong J, Lu W, Li X, Zhang J, Lin J, Luo L, Liu T, TangPM, Hong A, Cao Y, Ye W, Zhang D. Perivascular cell-derived extracellularvesicles stimulate colorectal cancer revascularization after withdrawal ofantiangiogenic drugs. J Extracell Vesicles. 2021May;10(7):e12096. Epub 2021 May 21. PMID: 34035882.