慢性细胞应激导致应激颗粒 (SG) 的异常积累，这些颗粒是聚集在细胞中的蛋白质和 RNA 的团块。这项研究发表在《Journal of Clinical Investigation》上，在此之前尚不清楚这些类型的颗粒是否是 HD 的病理特征。HD 是一种遗传性和进行性神经退行性疾病，通常在人生命的黄金时期发作。
除了将 SG 识别为 HD 的病理特征外，研究人员还有其他一些发现，比如游离在脑脊液 (CSF) 中并充当大脑细胞之间信息传递系统的细胞外囊泡（EV），可能会改变其他细胞的行为并影响SG颗粒的异常堆积。他们还发现 TAR DNA 结合蛋白 43 (TDP43) 的定位错误，这已成为多种神经退行性疾病的一个关键特征。“这些信息特征是否可以作为 HD 的生物标志物，我们非常感兴趣，并研究了 HD 患者的细胞外囊泡是否包含与健康个体不同的信息。”第一作者 Isabella I. Sanchez 博士说。
图：HD 患者脑脊液中的 EVmiRNA 在HD 患者前额叶皮层中靶向的差异表达的 SG 相关 mRNA。(A) 基于 HD 患者前额叶皮层的 RNA 测序数据重叠，识别具有功能相关性可能性的 CSF EV miRNA 的工作流程。(B) 4689 个 CSF EV mRNA 靶标和 464 个哺乳动物 SG 基因的重叠显著高于基于21,000 个以上基因的基因组的预期结果（P < 0.002）。
“关于 miRNA 的这一发现非常令人兴奋，因为我们同时开始研究以表征 HD 脑组织中的 SG。在脑组织中很难检测到 SG，恰好我们已经缩小了合适的条件并准备好在 HD 小鼠和 HD 患者大脑中表征 G3BP1标记的SG。” 该研究的通讯作者Leslie M. Thompson 博士说。虽然 SG 形成是一种正常的生理过程，使细胞能够克服压力条件，但 HD 中的 SG 病理可能是由最初起到保护功能的 G3BP1 SG 的积累引起的，但随着时间的推移SG会发展成超稳定的结构。
“我们希望我们的发现将为未来的研究提供信息，旨在了解 SG 积累如何影响 HD 进展，以及靶向 SG 病理是否成为HD 的可行治疗途径，”药物科学系教授Robert Spitale 博士说，也是该研究的主要作者之一。
研究摘要：与神经退行性疾病相关的慢性细胞应激可导致应激颗粒 (SG) 结构的持续存在。在亨廷顿症 (HD) 中，突变亨廷顿蛋白的慢性表达会产生各种形式的细胞应激，包括未折叠蛋白反应的激活和氧化应激。然而，尚未确定 SG 是否是 HD 神经病理学的特征。研究人员检查了 HD 患者脑脊液 (CSF) 中存在的细胞外囊泡 (EV) 的 miRNA 组成，并表明其靶点 mRNA 的一个子集在前额叶皮层中差异表达。在这些靶点中，一些SG 成分被富集，其中包括G3BP1。研究人员检测了 G3BP1 的定位和水平，发现 R6/2 转基因小鼠的皮层和海马以及 HD 患者大脑的上额叶皮层中 G3BP1 阳性颗粒的密度显著增加。有趣的是， SG 相关TDP43，一种核 RNA/DNA 结合蛋白，被错误定位到 G3BP1 颗粒阳性的 HD 皮质神经元的细胞质中。这些发现表明 G3BP1 SG 动力学可能在 HD 的病理生理学中起作用。
参考文献：Huntington’s disease mice and human brain tissue exhibit increased G3BP1 granules and TDP43 mislocalization. J ClinInvest 131(12):e140723.
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发表于 2021-7-8 18:12:46
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