复旦大学肿瘤医院：外泌体lncRNA促进非小细胞肺癌骨转移

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复旦大学肿瘤医院：外泌体lncRNA-SOX2OT靶向破骨细胞促进非小细胞肺癌骨转移

骨骼是非小细胞肺癌 (NSCLC) 的常见转移部位，骨转移 (BoM) 极大影响了患者的生存和生活质量。溶骨性 BoM 的特征是通过调节 TGF-β/pTHrP/RANKL 信号通路导致破骨细胞异常分化和功能障碍，但其上游调控机制尚不清楚。近日，来自复旦大学附属肿瘤医院刘梁、赵伟新课题组的研究人员发现，外泌体 lncRNA-SOX2OT 是BoM NSCLC 患者的预后生物标志物，并揭示了外泌体 lncRNA-SOX2OT 通过靶向 miRNA 调节破骨细胞分化和刺激 BoM 的分子机制。该研究发表于Cell Death and Disease杂志上。

骨转移(Bone metastasis，BoM)是导致癌症患者复发和死亡率增加的重要因素之一，在肺癌、乳腺癌和前列腺癌中多发。据报道，非小细胞肺癌 (NSCLC) 中 BoM 的发生率高达 66.7%。BoM易引起疼痛、高钙血症、脊髓压迫、病理性骨折和神经压迫症状，对患者的生存和生活质量造成了威胁。

绝大多数NSCLC的BoM是溶骨性的，表现为骨组织溶解、破坏和再吸收。肿瘤细胞可以刺激破骨细胞的活化，破骨细胞是骨吸收过程的关键介质。从机制上讲，NSCLC细胞可以通过改变骨组织的微环境来刺激成骨细胞中NF-κB受体激活剂（RANK）通路，从而打破骨平衡。随后，RANK 与 RANK 配体 (RANKL) 结合并促进破骨细胞的成熟，在骨溶解中发挥破坏性作用。因此，RANKL 的过表达可以增加骨吸收。另一方面，天然分泌的诱饵受体骨保护素 (OPG) 抑制破骨细胞成熟和活化，诱导破骨细胞凋亡并抑制骨吸收。

在溶骨性BoM过程中，骨基质分泌大量转化生长因子-β（TGF-β）、促进甲状旁腺激素相关蛋白（pTHrP）的产生，进一步刺激RANKL的表达。这会增强破骨细胞的活化并诱导异常骨吸收增加，最终导致溶骨性 BoM。因此，TGF-β/pTHrP/RANKL 信号在促进 NSCLC 中的破骨细胞分化和 BoM 中起着至关重要的作用。然而，TGF-β/pTHrP/RANKL 信号的上游调控机制尚未完全阐明。

近年来，越来越多的证据表明，外泌体与肿瘤转移密切相关，外泌体可以先于肿瘤细胞到达转移部位，改变微环境，激活细胞生物学功能，从而促进肿瘤转移。外泌体携带多种分子，包括mRNAs、miRNAs、circRNAs和lncRNAs，介导细胞间通讯、影响细胞外环境、调节下游基因表达。然而，外泌体在NSCLC 中调节 BoM 的研究不多。

LncRNA-SOX2OT 是一种促肿瘤的长链非编码 RNA，它在多种人类癌症中发挥关键作用，包括胰腺癌、肝细胞癌、胶质母细胞瘤和骨肉瘤。在NSCLC中，lncRNA-SOX2OT在肿瘤组织和血清样本中表达上调，因此其表达水平具有有价值的预后意义。此外，lncRNA-SOX2OT 被证明在来自包括 NSCLC 在内的各种癌症的外泌体中富集，并且 lncRNA-SOX2OT 的外泌体转移在调节肿瘤发生中起着至关重要的作用。然而，尚未研究 lncRNA-SOX2OT 和 BoM 之间的关系以及外泌体 lncRNA-SOX2OT 在 NSCLC 中的确切作用。

在这项研究中，研究人员认为，NSCLC 细胞来源的外泌体 lncRNA-SOX2OT 可以通过调节破骨细胞中的TGF-β/pTHrP/RANKL 信号通路来调节破骨细胞分化并刺激 BoM。研究发现，lncRNA-SOX2OT 在BoM NSCLC 患者外周血的外泌体中高度积累，并且外泌体 lncRNA-SOX2OT 表达较高的患者的总生存期显著缩短。此外，源自NSCLC细胞的外泌体lncRNA-SOX2OT在体外促进细胞侵袭和迁移以及体内BoM。在机制上，研究发现NSCLC细胞衍生的外泌体lncRNA-SOX2OT通过靶向破骨细胞中的miRNA-194-5p/RAC1信号和TGF-β/pTHrP/RANKL信号通路调节破骨细胞分化并刺激BoM。因此，外泌体 lncRNA-SOX2OT 在促进 BoM 中起着至关重要的作用，并可能作为转移性 NSCLC 的有前景的预后生物标志物和治疗靶点。

参考文献：Tumour-derived exosomal lncRNA-SOX2OT promotes bone metastasis of non-small cell lung cancer by targeting themiRNA-194-5p/RAC1 signalling axis in osteoclasts. Cell Death Dis. 2021 Jul2;12(7):662.​