靶向中枢神经系统EV增强三碘甲状腺原氨酸的髓鞘再生作用

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靶向中枢神经系统细胞外囊泡增强三碘甲状腺原氨酸在实验性自身免疫性脑脊髓炎中的髓鞘再生作用


中枢神经系统（central nervous system，CNS）病灶缺乏靶向性和高效的药物传递是脱髓鞘疾病治疗中的主要问题。细胞外囊泡（Extracellular vesicles，EVs）由于其具有明显优势，作为药物载体具有广阔的应用前景。然而，由于靶向性不足和全身给药后的“稀释效应”，临床应用受到限制

2021年7月19日，陕西师范大学李星教授和张媛教授课题组在Bioactive Materials上发表题为Targeting centralnervous system extracellular vesicles enhanced triiodothyronine remyelination effect on experimentalautoimmune encephalomyelitis的研究论文。该研究发现，通过工程化修饰的外泌体具有显著的靶向CNS病灶部位的能力，为CNS脱髓鞘疾病以及神经炎症提供了一种有效的治疗策略。


在这项研究中，为实现外泌体的高效靶向性，研究者使用了XStamp技术，该技术通过分子生物学的方法可将候选配体PDGFA融合表达在外泌体膜表面 MFG-E8(Milk Fat Globule-EpidermalGrowth Factor 8)蛋白上，从而有望提高修饰后的外泌体的靶向效率。
紧接着研究人员分别从体外和动物模型水平检测了神经干细胞来源的EVs和EVPs的靶向性。这些结果表明，选择PDGFA（PDGFRa的配体）作为PDGFRa[size=0.625em]+ OPC细胞的靶向配体适用于EAE模型中，并且EVPs可能具有靶向脊髓病灶区域的能力。


体内靶向EVPs的再分布及对EVPs修饰效率的定量分析

之后，研究人员用多发性硬化的经典动物模型EAE，模拟了人类疾病中促炎细胞的浸润、髓鞘脱失和进行性瘫痪等临床病症。在疾病发病的高峰期，静脉注射T3、EVPs+T3和EVPs。与T3处理小鼠相比，第23天开始，EVPs+ T3的临床评分明显降低。且EVPs + T3处理的小鼠脊髓白质中仅存在少量浸润的炎性细胞。LFB染色表明EVPs + T3治疗可诱导髓鞘再生，表现为白质区髓鞘染色明显。因此，与单独EVPs或T3治疗相比，EVPs +T3可广泛阻碍脱髓鞘或明显诱导髓鞘再生。

EVPs + T3可缓解EAE模型的疾病发展

接下来使用超微结构电子显微镜检测了G比值以及有髓轴突。与免疫组化观察结果一致，与其他两组相比，EVPs + T3治疗组发现髓鞘较厚。尽管T3处理显示出一些髓鞘再生的迹象，但与EVPs + T3处理相比并不显著。

EVPs + T3治疗促进CNS髓鞘形成
然而，研究人员正在进行的研究表明，驻留在肝脏和脾脏中的巨噬细胞可以吞噬大量的EVs。从而减少EVPs + T3进入病变部位的量，降低T3的治疗效果。而且，一些研究发现，EVs可能被肝脏高效消除。因此仍然需要寻找一种降低肝、脾对EVs清除效率的新方法。此外，在侧脑室内衬的脑室下区(SVZ)发现神经干细胞，使其难以从患者中获得。这将限制神经干细胞用于临床治疗的可用性。研究人员将继续寻找新的方法来克服以上局限性。

据悉，陕西师范大学研究生肖赟，田晶，吴文成为共同第一作者，李星教授和张媛教授为该论文的通讯作者。