急性髓性白血病患者血浆DPP4阳性外泌体抑制造血祖细胞增殖

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Leukemia：急性髓性白血病患者血浆中的DPP4阳性外泌体抑制造血祖细胞的增殖
急性髓性白血病患者的造血系统通常会受到疾病影响，表现出造血功能移植。这与白血病细胞对正常造血系统的影响有关，但是具体的机制研究还不够全面，还缺少合适的治疗措施。近日，来自美国匹兹堡大学医学院的研究者们阐释了急性髓性白血病患者血浆中DPP4阳性外泌体抑制患者造血功能的现象和机制，并初步证实通过抑制外泌体DPP4可以改善白血病动物模型的造血功能。相关研究以“DPP4 +exosomes in AML patients' plasma suppress proliferation of hematopoieticprogenitor cells”为题，发表在Leukemia上。
  
在急性髓性白血病 (AML) 中，无论白血病原始细胞对骨髓替代的显着变化如何，都会发生严重的骨髓(BM) 衰竭状态。由此产生的血细胞减少显着导致 AML 患者的高死亡率和发病率。 AML 干扰正常造血的机制正在深入研究中。这些研究可能会有益于开发新的 AML 治疗方式。白血病细胞侵袭骨髓并抑制造血因子的产生，阻碍正常造血祖细胞 (HPC) 的分化/成熟，导致微环境BM 重塑，并改变正常 HSC 对细胞因子的反应。我们之前报道过 AML 患者的血浆外泌体水平显着升高。外泌体是小细胞外囊泡 (EV) 的一个亚群，其大小范围从 30 到 150 nm。它们由正常细胞和恶性细胞产生，并且起源于生产细胞的内吞囊泡。外泌体最近已成为一种通用的细胞间通讯系统。外泌体的分子/遗传物质反映了其原始细胞的含量，这种位于保护性蛋白质/脂质双层中的物质被传递给受体细胞而不会降解。由于体积小，外泌体可以在体内自由循环并自由穿过生物屏障。
AML 患者血浆中的外泌体携带髓母细胞标志物和白血病相关抗原 (LAA)，并富含免疫抑制蛋白。新出现的数据表明，白血病母细胞产生的免疫抑制性外泌体可调节正常的造血功能，同时重编程 BM 的基质和免疫成分，这是一个具有潜在临床意义的新概念。白血病小鼠模型的体外和体内研究表明，从 AML 细胞系和原代原始细胞释放的外泌体通过生态位保留因子的基质重编程间接抑制 HPC功能，也是 AML 外泌体导向的 miRNA 递送至 HPC 的结果。然而，尚未详细研究人类 AML 外泌体用来干扰正常造血的货物成分。
二肽基肽酶 4 (DPP4/CD26) 是一种具有蛋白水解活性的跨膜糖蛋白，可从倒数第二位带有脯氨酸或丙氨酸的多肽上切割 N 端二肽。 DPP4 分布广泛：它在许多组织中表达，包括肠和肾刷状缘膜、血管内皮和免疫系统细胞。它参与许多生理过程，如粘附、迁移、侵袭、细胞凋亡和免疫调节。 DPP4 通过胰高血糖素样肽 1 (GLP) 和胃抑制蛋白 (GIP) 的 N 端截短和失活在葡萄糖代谢中起主要作用。 DPP4 抑制剂已用于临床试验，并被证明可通过延长患者 GLP-1 和 GIP 的半衰期有效增强内源性胰岛素分泌。 DPP4/CD26 在血液系统恶性肿瘤中的表达已被广泛研究。最近的报道表明，DPP4 调节造血的多个方面，并作为 AML 母细胞上的活性膜结合酶复合物存在。使用蛋白质印迹，作者已经确定白血病外泌体携带 DPP4。然而，尚不清楚 DPP4 是否位于外泌体表面，是否具有酶活性，或是否对人类造血功能产生负调控。作者假设在 AML 患者血浆中检测到的 DPP4+ 外泌体在抑制正常造血和诱导化疗后 AML 患者的血液学恢复中发挥作用。本研究报道了来自诊断时 AML 患者血浆的外泌体具有骨髓抑制作用，并且达到完全缓解且计数不完全恢复 (CRi) 的患者血浆中的外泌体在体外抑制正常人的造血功能。此外，诊断时 AML 患者的外泌体携带具有高水平酶活性的 DPP4。 AML外泌体中DPP4活性的药理学抑制逆转了外泌体介导的骨髓抑制的作用。这一发现表明，逆转 DPP4 介导的外泌体对造血的影响可被视为未来 AML 的一种新治疗方法。
参考文献：DPP4 + exosomes in AML patients' plasma suppress proliferation ofhematopoietic progenitor cells