东南大学：肿瘤外泌体miR和lncRNA促进肺腺癌转移

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东南大学医学院：肿瘤来源的外泌体miR-19b-3p促进M2巨噬细胞极化和外泌体LINC00273分泌，促进肺腺癌转移

外泌体在肿瘤细胞与微环境细胞之间的通讯非常重要，然而在肺腺癌（LUAD）的进展过程中，肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）之间的经外泌体的通讯仍然不清楚。来自东南大学医学院陈宝安课题组、苏州大学白进玉课题组和南京医科大学王雪融课题组的研究人员发现，LUAD细胞来源的外泌体miR-19b-3p和LINC00273促进TAM极化并促进LUAD转移，为LUAD的治疗提供了新的可能性。该研究发表于Clinical andTranslational Medicine杂志上。​

肺癌是全球癌症死亡的主要原因，主要有两种亚型——小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）。肺腺癌 (LUAD) 是最常见的 NSCLC 类型，约占所有肺癌病例的一半。然而，不充分的筛查方案和不典型的早期临床症状导致很多患者被诊断时已经是晚期甚至转移。此外，由于缺乏有效的治疗，LUAD患者的治疗结果通常令人失望。因此，迫切需要新的生物标志物和治疗靶点来改善早期检测和患者预后。

越来越多的研究表明肿瘤微环境与癌症治疗结果之间存在相关性。肿瘤细胞与肿瘤微环境中其他细胞之间的相互作用对于癌症进展至关重要。众所周知，肿瘤微环境包含多种细胞和细胞因子，包括肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。考虑到TAMs在肿瘤发展中的关键作用，特别是在肿瘤转移中，靶向TAMs被认为是一种新的癌症治疗方法。巨噬细胞是可以对微环境信号做出反应的可塑性细胞类型，表现为功能和表型的高度异质性。通常，不同的刺激会触发两种类型的巨噬细胞极化，因此TAM可分为经典M1型巨噬细胞和非经典M2型巨噬细胞，这在癌症研究中引起了广泛关注。有趣的是，经典激活的M1巨噬细胞具有促炎、促免疫和抗肿瘤功能，而M2巨噬细胞通过破坏适应性免疫和炎症回路的功能发挥促癌作用。重要的是，M2极化更可能发生在肿瘤的微环境中，尤其是治疗后复发的肿瘤。在肺癌中M1和M2巨噬细胞起着相反的作用。

​外泌体被认为是肿瘤微环境中细胞间通讯的关键介质。肿瘤来源的外泌体通过改变受体细胞的表型和功能来促进癌症的血管生成、转移和免疫抑制。例如，肺癌细胞产生的外泌体促进巨噬细胞极化为M2样表型。反过来，来自M2巨噬细胞的外泌体也被证明可以加速癌细胞的迁移和侵袭。外泌体被归类为由多种细胞类型（包括肿瘤细胞和TAM）分泌的细胞外囊泡。外泌体包裹着各种各样的货物，包括蛋白质、脂质、DNA和RNA，这些分子被运送到受体细胞，最终影响它们的功能。值得注意的是，外泌体传输的非编码RNA（ncRNA）是癌症发展的重要参与者。大量研究已经揭示了作为ncRNA的微小RNA (miRNA)和长链非编码RNA (lncRNA)在肿瘤进展中的作用。然而，LUAD细胞和巨噬细胞之间的通讯是否依赖于外泌体传递的miRNA或lncRNA需要探索。

最近研究发现LINC00273 通过促进癌细胞转移在肺癌、胃癌和黑色素瘤中发挥致癌作用。然而，LINC00273是否参与LUAD细胞和M2巨噬细胞之间的通讯尚不清楚。据报道，miR-19b-3p是胆管癌和胰腺癌等多种癌症中的致癌miRNA。有趣的是，miR-19b-3p 在肾小管上皮细胞中通过外泌体发挥作用，激活M1巨噬细胞以影响肾损伤。值得注意的是，miR-19b-3p在NSCLC中具有致癌作用，并且 miR-19b-3p作为外泌体miRNA介导肾细胞癌细胞和肿瘤干细胞之间的交换以促进肾细胞癌。然而，关于LUAD中的外泌体 miR-19b-3p及其在LUAD细胞与M2巨噬细胞间相互作用尚未见报道。

Hippo/Yes相关转录调节因子(YAP)是调节分化、干细胞更新和致癌转化的重要途径。YAP 是Hippo通路中的关键致癌因子。值得注意的是，该途径在肺癌中有大量报道。例如，Hippo/YAP与FGFR1相互作用以维持肺癌细胞的干性，而miR-135b调节Hippo通路以影响肺癌转移。然而，LINC00273和miR-19b-3p从未被发现与肺癌中的Hippo/YAP通路相关。

在这项研究中，研究人员发现LUAD细胞诱导TAM的M2 极化，M2极化的巨噬细胞促进 LUAD细胞在体内的侵袭、迁移以及肿瘤转移。具体来说，LUAD细胞分泌外泌体将miR-19b-3p转运到TAM中，使miR-19b-3p靶向PTPRD并抑制TAMs中PTPRD介导的STAT3 去磷酸化，导致STAT3激活和M2极化。此外，活化的STAT3在M2巨噬细胞中转录诱导 LINC00273，并将外泌体LINC00273转移到LUAD细胞中。在LUAD细胞中，LINC00273募集NEDD4以促进LATS2泛素化降解，从而使Hippo通路失活，并且YAP诱导了RBMX的转录。RBMX与miR-19b-3p结合以促进miR-19b-3p包装到LUAD细胞衍生的外泌体中。这项研究发现了外泌体miR-19b-3p和LINC00273的细胞间交流，揭示了LUAD细胞和TAM之间相互作用通讯的机制，为开发LUAD新治疗方法开辟了新视野。​

参考文献：Chen J, ZhangK, Zhi Y, Wu Y, Chen B, Bai J, Wang X. Tumor-derived exosomal miR-19b-3pfacilitates M2 macrophage polarization and exosomal LINC00273 secretion topromote lung adenocarcinoma metastasis via Hippo pathway. Clin Transl Med. 2021Sep;11(9):e478.