Alzheimers Dement：神经元EV参与唐氏综合征胰岛素/mTOR信号异常

Johnny

Alzheimers Dement：神经元衍生的细胞外囊泡揭示年轻唐氏综合征个体中胰岛素/mTOR信号通路的异常


智力障碍、衰老加速和早发性阿尔茨海默样神经变性是唐氏综合症（Down syndrome, DS）的关键脑病理特征。近日，Alzheimers Dement杂志上发表一篇文章，从2-17岁的健康供体（HD，n=17）和DS儿童（n=18）中分离出神经元衍生的细胞外囊泡(nEV)，并针对胰岛素/mTOR通路的标志物分析了nEV内容物，发现从DS儿童中分离出的nEV的特征是pIRS1Ser636（胰岛素抵抗的标志物）等蛋白的显著增加，以及IRS1下游Akt/mTOR/p70S6K轴的过度激活。

唐氏综合症（Down syndrome, DS）是最常见的智力障碍遗传形式，由21号染色体(Hsa21)的三倍体引起，患病率约为每10,000名新生儿12.8例（每780名新生儿中约1例）。与DS相关的智力障碍可能是由于大脑发育的改变导致的，这可以追溯到胎儿生命阶段。这些改变包括神经发生的广泛缺陷、星形胶质细胞数量过多、树突状萎缩和连接受损。

在过去的几十年里，DS患者的寿命显著延长。然而，预期寿命的延长会增加患阿尔茨海默病(AD)样痴呆的风险。由于Hsa21上的淀粉样前体蛋白基因(APP)的三倍，DS可能被视为一种遗传形式AD，类似于其常染色体显性遗传形式。因此，DS患者代表一个群体来探索智力障碍和神经退行性疾病的分子机制。几项研究侧重于鉴定涉及突触可塑性、神经发生和神经传递的神经元通路，这些通路在DS患者的生命早期发生了改变。然而，没有发现Hsa21的单个基因或区域负责所有的DS的共同特征。这表明多基因和其他因素的协调可能是造成主要DS表型的原因。

先前的研究支持这样一种观点，即大脑中改变的胰岛素信号，称为大脑胰岛素抵抗，可能会影响参与突触可塑性和成人神经发生的分子途径。事实上，大脑胰岛素抵抗的发展可能导致“mindspan”的减少——大脑在整个生命过程中保持精神能力的能力——并增加神经变性的风险。哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)是合成代谢和分解代谢细胞过程之间的“主开关”，通过调节葡萄糖代谢、生物能量学、线粒体功能和自噬，也是对胰岛素的反应。mTOR还参与了基于高阶脑功能（即突触可塑性、记忆力保存和神经元恢复）的持久突触适应。之前的研究表明，DS患者和DS动物模型大脑中的胰岛素和mTOR信号通路在生命早期均受损。此外，胰岛素信号传导和mTOR通路之间的串扰已被证明在维持mindspan中发挥关键作用。因此，了解胰岛素/mTOR通路的干扰发生和持续的时间点和轨迹或可揭示DS患者智力残疾和神经变性的治疗靶点。

在这方面，血浆驻留神经元衍生的细胞外囊泡(nEVs)显示出作为诊断工具的巨大潜力。EVs是由所有细胞类型（包括脑细胞）释放到细胞外空间的异质囊泡群。EVs携带表面标志物和生物活性货物分子，这些分子对它们的起源组织/细胞是特异性的，可以反映组织/细胞的生理状态。因此，从血液中分离nEVs可以提供一种微创方法对DS中的神经元成分进行采样，因此可能被认为是“液体活检”的一种形式。

血浆驻留神经元衍生的细胞外囊泡 (nEV) 的表征

最近，对nEVs货物的表征提供了关于AD神经病理学基础分子改变的宝贵信息。与对照组相比，在AD患者的nEV中观察到AD生物标志物的水平增加，例如淀粉样蛋白β(Aβ)和磷酸化tau(p-tau)。此外，对从Baltimore Longitudinal Study of Aging参与者收集的nEV的分析显示，脑胰岛素抵抗的标志物是AD发展的最强个体预测因子之一，从而突出了胰岛素信号传导改变在AD发病和进展的作用。此外，与年龄匹配的对照组相比，DS患者的nEV中发现了高水平的Aβ1-42、pTau181和p-s396-Tau。

尽管已经提出了胰岛素/mTOR通路在大脑发育和维持大脑功能中的作用，但在DS儿童中没有可用的证据。该研究应用多重免疫测定同时评估从患有DS的婴儿和青少年和年龄匹配的对照中分离的循环nEV中胰岛素/mTOR通路的所有介质。

健康供体(HD)和唐氏综合症(DS)儿童的nEV生物标志物水平

尽管越来越多的研究旨在确定DS群体老龄化轨迹背后的分子途径，但缺少有关DS婴儿和青少年的数据。该研究从2至17岁的健康供体（HD，n=17）和DS儿童（n=18）中分离出神经元衍生的细胞外囊泡(nEV)，并针对胰岛素/mTOR通路的标志物探究了nEV内容物。研究发现，从DS儿童中分离出的nEV的特征是pIRS1Ser636（胰岛素抵抗的标志物）显著增加，以及IRS1下游Akt/mTOR/p70S6K轴的过度激活，这可能是由磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)的更高抑制驱动的。还发现了高水平的pGSK3βSer9。因此，胰岛素信号/mTOR通路的改变代表DS大脑中的早期事件，并且可能导致在这个独特人群中观察到的脑功能障碍和智力障碍。

健康供体(HD)和唐氏综合症(DS)组的相关分析

研究要点：

• 脑胰岛素抵抗在唐氏综合征(DS)早期发展，与外周改变无关。
• 脑胰岛素抵抗与DS中的mTOR过度激活有关。
• 神经元衍生的细胞外囊泡(nEV)可以检测DS大脑中胰岛素/mTOR通路的变化。
• PTEN抑制驱动DS大脑中的胰岛素/mTOR改变。
• 胰岛素/mTOR通路的改变可区分DS与健康个体。
  

该研究表明，对nEV的分析可用于检测年轻DS个体大脑中胰岛素/mTOR通路的早期改变。这些改变可能会加重DS中的智力障碍，并可能有利于阿尔茨海默病(AD)随着年龄进展。
未来方向：对nEVs内容物的评估可能有助于确定DS治疗干预的新目标。这方面将通过进行额外的研究来加强，以探索通过分析nEV确定的改变是否与DS中较差的认知结果相关。

参考文献：
PerluigiM, Picca A, Montanari E, Calvani R, Marini F, Matassa R, Tramutola A, VillaniA, Familiari G, Domenico FD, Butterfield DA, Oh KJ, Marzetti E, Valentini D,Barone E. Aberrant crosstalk between insulin signaling and mTOR in young Downsyndrome individuals revealed by neuronal-derived extracellular vesicles.Alzheimers Dement. 2021 Nov 23. doi: 10.1002/alz.12499. Epub ahead of print.PMID: 34812584.

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