Circ Res：单核细胞微泡线粒体组分诱导内皮细胞炎症

Johnny · 发表于 2019-5-15 07:55:35

本帖最后由 Johnny 于 2019-5-15 07:55 编辑

Circ Res：单核细胞分泌的微泡线粒体组分诱导内皮细胞的炎症反应

细胞外囊泡（EV）因其在细胞间通讯中的作用而日益被认可，并且与心血管疾病相关。微囊泡（microvesicles, MV）是一类主要的EVs，也称为微粒（microparticles），是磷脂酰丝氨酸暴露的直径为0.1至1 μm的膜囊泡，在正常和应激条件下由细胞释放。已有研究报道在促进炎症的不同病理学中描述了循环MV的数量和细胞起源的变化。MV的成分（例如核酸、脂质、蛋白质）可以反映它们来源的细胞的活化状态，并且已经描述了MV激活靶细胞的不同机制。

白细胞至内皮细胞信号传导对血管内皮细胞活化很重要，血管内皮细胞活化是炎症反应的主要部分。已经显示LPS刺激后从THP-1单核细胞和外周血单核细胞释放的MV激活内皮细胞中的促炎反应。因此，提出MV作为单核细胞与内皮细胞通讯的介质。

LPS刺激的单核细胞释放的MV中已经报道了线粒体蛋白的存在。有趣的是，最近发现线粒体或线粒体组分与血小板衍生的MV相关。此外，在肝脏炎症的小鼠模型中已经报道了含有线粒体DNA的MV的循环水平增加。已经显示核酸，特别是氧化核酸诱导干扰素产生。细胞外线粒体和线粒体衍生的分子模式（线粒体DAMP）被认为是炎症反应的有效诱导剂。另一方面，LPS刺激改变线粒体的活性，线粒体本身被称为免疫应答的重要细胞内介质。因此，该研究假设线粒体可能对活化的单核细胞释放的MVs的内容物和能力有积极作用，以诱导内皮细胞的促炎反应。

基本原理：细胞外囊泡，包括微泡（MVs），越来越多地被认为是心血管疾病的重要介质。它们携带的货物和表面蛋白被认为决定了它们的生物活性，包括它们的炎症特性。单核细胞至内皮细胞信号传导是炎症反应传播的先决条件。然而，MV在这个过程中的作用仍不清楚。

目的：阐明活化单核细胞来源的MV对内皮细胞发挥炎症调节作用的机制。

方法和结果：LPS刺激的单核细胞通过流式细胞术、定量PCR、Western Blot和透射电子显微镜证实释放线粒体和包含线粒体组分的MVs。使用RNAseq分析和qRT-PCR，证明直接分离的线粒体和LPS活化的单核细胞释放的MVs，以及从接受低剂量LPS注射的志愿者分离的循环MV，诱导内皮细胞的I型干扰素和TNF反应。游离线粒体的去除显著降低了这些MV诱导I型干扰素和TNF依赖性基因的能力。从应激线粒体中鉴定出线粒体相关的TNF和RNA作为这两种反应的主要诱导物。最后，证明了当它们来自非呼吸线粒体或在丙酮酸或线粒体ROS清除剂MitoTEMPO存在下培养的单核细胞，MVs和直接分离的线粒体的促炎潜力大大降低。

结论：线粒体和嵌入MV中的线粒体构成活化单核细胞释放的细胞外囊泡的主要子集，它们对内皮细胞的促炎活性由其亲本细胞的活化状态决定。因此，线粒体可代表心血管疾病中与I型IFN和TNF信号传导相关的其他炎症环境中的关键细胞间介质。

内皮细胞（HUVEC）或THP-1单核细胞释放的IL-8蛋白水平，随着MVStress浓度的增加而增加

血管内皮的激活是慢性和急性炎症的标志，单核细胞和内皮细胞之间的细胞间通信代表了该过程的关键方面。细胞外囊泡越来越被认为是该过程的重要介质。

线粒体参与炎症小体组装和IL-1β产生。已经证明单核细胞MV携带炎症小体组分和IL-1β。该研究发现MVStress不会在处理的巨噬细胞中诱导IL-1β的产生，但它们可在巨噬细胞中诱导IL-8产生。因此，MVStress在这些浓度下不会出现炎症小体激活的二次刺激。此外，MVStress激活内皮细胞的能力仅通过中和MV相关IL-1β部分阻断。这表明其他组分对MVStress的生物活性也有贡献。

重要的是，MVStress的解体显著降低了它们对内皮细胞的摄取及其诱导I型IFN应答的能力。这些数据以及作为MitoStress的干扰素生成组分的线粒体RNA的鉴定表明，需要内皮细胞摄取囊泡包埋的RNA来诱导I型IFN-反应。这与核酸的细胞质检测一致。相反，MVStress的解体并没有改变它们在内皮细胞中诱导TNF反应的能力，这与TNF受体的表面表达一致。

总之，该研究工作为线粒体对细胞外囊泡的组分和生物活性的贡献提供了新的见解。已经证明线粒体应激、线粒体DAMP、TNFα和干扰素信号传导在急性和慢性炎症中起重要作用，例如创伤、心血管疾病、类风湿性关节炎、神经变性和牛皮癣。数据显示，由活化的单核细胞释放的游离线粒体和MV包裹的线粒体充当TNFα和干扰素生成线粒体RNA的载体，具有触发同时诱导靶细胞中两种关键炎症途径的能力。此外，证明释放的线粒体的生物活性反映了其亲代细胞的活化状态。因此，靶向线粒体及其释放的方法可代表几种病理学中的治疗干预的新靶点。

参考文献：

Florian Puhm, Taras Afonyushkin, Ulrike Resch, Georg Obermayer, Manfred Rohde, Thomas Penz, Michael Schuster, Gabriel Wagner, Andre F Rendeiro, Imene Melki, Christoph Kaun, Johann Wojta, Christoph Bock, Bernd Jilma, Nigel Mackman, Eric Boilard, and Christoph J Binder. Mitochondria Are a subset of Extracellular Vesicles Released by Activated Monocytes and Induce Type I IFN and TNF Responses in Endothelial Cells. Circulation Research doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.118.314601

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