Mol Ther：尿EV通过Klotho改善急性肾小管损伤模型中肾功能恢复

Johnny

Mol Ther：尿EV通过Klotho改善急性肾小管损伤模型中肾功能恢复

近日，Molecular Therapy杂志上的一篇文章报道了来自尿液的细胞外囊泡携带Klotho，可改善急性肾小管损伤模型中肾功能。

急性肾损伤（AKI）是住院患者的常见并发症，其特征是肾功能迅速恶化。据估计，约有8％–16％的AKI患者会发展为慢性肾病，并具有很高的死亡风险 和相关费用。尽管肾组织在损伤后显示出内在的再生能力，但在大多数情况下仍无法完全康复。因此，人们正在考虑多种用于肾再生的临床方法。

在AKI的新治疗选择中，使用干细胞源性细胞外囊泡（EV）越来越引起人们的关注。例如，间充质基质细胞来源的胞外囊泡（MSC-EV）产生了有希望的治疗效果。胞外囊泡可能通过多种再生过程起作用，包括诱导肾小管细胞存活、增殖、抑制炎症和抑制纤维化。EV的生物成分（蛋白质、RNA和DNA）向靶细胞的转移似乎是EV发挥作用的机制。由MSC- EV转移的microRNA（miRNA）被认为是增强肾小管细胞增殖和存活的主要作用因子。

肾单位内的肾细胞也释放出能靶向下游细胞的生物活性EV，这表明沿尿腔的细胞之间存在通讯。由近端肾小管细胞释放的EV被远端肾小管和收集的体外导管细胞内化。此外，据报道，在收集的体外导管细胞中，AQP2可通过EV进行功能转移。尿源EV（uEV）的成分具有其特性，并发现其含有来自不同肾脏细胞的特异性标记，例如巨蛋白、cubicin、氨肽酶、aquaporin-1（AQP1）、aquaporin-2（AQP2）、podocin和podocalyxin（PDX）。实际上，尿液中存在的EV被认为主要来源于肾脏，考虑到肾滤过孔的尺寸很小（直径为6 nm），所以不是来自血清中的细胞。然而，uEV在损伤后肾脏恢复中的潜在作用目前尚不清楚。有趣的是，蛋白质组学分析显示uEV含有Klotho，这是一种对肾脏组织再生至关重要的单次跨膜蛋白。Klotho最初被鉴定为抗衰老基因，在肾脏中高表达。该蛋白的细胞外结构域裂解后，释放到循环中并作为可溶性因子，在组织再生中发挥肾保护作用。Klotho在损伤后肾组织内被调节，其在急性和慢性损伤的血液、尿液和肾脏中的水平下降。另一方面，外源性Klotho的强制表达已显示出对肾脏的保护作用，这表明Klotho的给药可被认为是肾脏修复的一种有前途的方法。

该研究的目的是在甘油注射产生的AKI实验模型中研究人类uEV在肾脏损害恢复中的可能治疗用途。此外，还分析了EV成分中存在的肾脏治疗因子Klotho的具体作用。

该研究报道了从正常尿液中分离出的肾源性EVs（尿源性EVs[uEVs]）在甘油注射引起的急性损伤小鼠模型中的治疗用途。uEV加速了肾脏功能的恢复，刺激了肾小管细胞的增殖，减少了炎症和损伤标志物的表达，并恢复了内源性Klotho损失。静脉注射时，标记的uEV位于受损的肾脏内并转移其microRNA成分。此外，uEV包含具有肾脏保护功能的Klotho分子。源自Klotho缺失小鼠的uEV失去了使用野生型小鼠EV所观察到的对肾脏的保护作用。当用重组Klotho重新加入到Klotho阴性鼠uEV时，这种情况得以恢复。同样，无效的成纤维细胞EV在用人类重组Klotho进行工程改造时获得了肾脏保护。该研究结果揭示了uEV作为急性肾损伤的新治疗策略的潜在新用途，突显了肾脏保护因子Klotho的存在和作用。

参考文献：

Grange C, Papadimitriou E, Dimuccio V, Pastorino C, Molina J, O'Kelly R, Niedernhofer LJ, Robbins PD, Camussi G, Bussolati B. Urinary Extracellular Vesicles Carrying Klotho Improve the Recovery of Renal Function in an Acute Tubular Injury Model. Molecular Therapy. 2019 Nov 18. pii: S1525-0016(19)30509-X. doi: 10.1016/j.ymthe.2019.11.013. [Epub ahead of print]

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