39分Nature子刊综述：细胞外囊泡——下一代药物递送平台

Johnny · 发表于 2021-7-8 18:31:14

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39分Nature子刊综述：细胞外囊泡——下一代药物递送平台

基于细胞外囊泡的细胞间通讯在所有生命中都是保守的。有令人信服的证据表明，细胞外囊泡参与主要（病理）生理过程，包括细胞稳态、感染传播、癌症发展和心血管疾病。各种研究表明，细胞外囊泡与传统合成载体相比具有多种优势，为现代药物递送开辟了新的领域。尽管进行了广泛的研究，但基于细胞外囊泡的疗法的临床转化仍然具有挑战性。苏黎世联邦理工学院和德国萨尔大学的研究人员近日在Nature Nanotechnology杂志（影响因子39.213）上发表文章，讨论了细胞外囊泡的独特性以及充分利用其作为药物载体的潜力所需的关键设计和开发步骤，包括加载方法、深入表征和大规模制造。文章将细胞外囊泡的前景与成熟的脂质体的前景进行了比较，并提供指导开发基于囊泡的药物递送系统的过程指南。

随着靶向给药领域的扩大，纳米技术在近几十年来为智能载体的发展做出了重大贡献。特别是，基于脂质的纳米载体为药物封装提供了一个通用平台，这导致了几种制剂的临床转化。除了合成纳米载体外，细胞衍生的基于细胞外囊泡（EVs）的载体系统也引起了相当大的兴趣。

EVs是一组异质的脂质结合纳米颗粒，充当许多（病理）生理过程的关键介质。人们还正在探索利用其固有的组织归巢能力将治疗有效载荷输送到特定细胞或组织。从药物递送的角度来看，EVs与脂质体相当，因为两者都是基于磷脂的。然而，EVs是由各种脂质、表面和膜蛋白的复杂混合物组装而成的。其中一些组件有助于组织靶向，而其他组件则确保将非特异性相互作用降至最低。这些独特的蛋白质修饰的磷脂囊泡已被假定包含特定“条形码”在局部和远距离寻找所需的靶标。尽管进行了广泛的研究，但基于EVs的药物递送优于通过工程纳米载体（如脂质体）递送的优势以及相关的风险收益比仍然存在争议。

该综述批判性地讨论了EVs作为药物输送载体和下一代疗法的前景。概述了EVs相对于标准递送方法的优势，讨论了与其临床和工业转化相关的当前障碍，并强调了与其他新兴领域的协同作用，例如细胞疗法（EV有时被认为是“无细胞的细胞疗法”）。还提出了关于实验要求和科学需求的指南，以促进EVs作为药物载体的发展，以评估其递送功效并允许对替代品进行基准测试。

该综述大体包含如下内容：

EV生物学和功能的独特性

EVs的组成成分

图 1：EV介导的细胞串扰、清除机制和免疫反应的图示。EVs是作为不同亚群的异质混合物产生的，它们可能参与细胞之间的近端和远端通信。进入体循环后，必须避免排泄器官，如肝、肺和肾，以及免疫细胞。它们的靶向组织效率取决于功能化程度和靶细胞相互作用。

EVs的吸收和生物学作用

基于EVs的药物载体

相关开发

表1 . 正在进行的EVs临床试验

[td]

No.	试验名称	状态	适应症	EV的类型	坐标	NCT号
	Stem-cell-derived EVs
1	A Clinical Study of Mesenchymal Progenitor Cell Exosomes Nebulizer for the Treatment of Pulmonary Infections	Recruiting; phase 1/2	Drug-resistant infections	MSC-/progenitor-cell-derived exosomes	Shanghai, China	NCT04544215
2	Effect of Microvesicles and Exosomes Therapy on β-Cell Mass in Type I Diabetes Mellitus (T1DM)	Unknown status	Diabetes mellitus type 1	MSC-derived exosomes	Sahel, Egypt	NCT02138331
3	Evaluation of Safety and Efficiency of Exosome Inhalation in SARS-CoV-2 Associated Pneumonia	Enrolling by invitation; phase 1/2	SARS-CoV-2 pneumonia	MSC-derived exosomes	Samara, Russia	NCT04491240
4	A Pilot Clinical Study on Inhalation of Mesenchymal Stem Cells Exosomes for the Treatment of Severe Novel Coronavirus Pneumonia	Completed; phase 1	SARS-CoV-2 pneumonia	MSC-derived exosomes	Shanghai, China	NCT04276987
5	Safety and Efficiency of Method of Exosome Inhalation in COVID-19 Associated Pneumonia	Enrolling by invitation; phase 2	SARS-CoV-2 pneumonia	MSC-derived exosomes	Samara, Russia	NCT04602442
6	Effect of UMSCs Derived Exosomes on Dry Eye in Patients With cGVHD	Recruiting; phase 1/2	Dry eye	Umbilical MSC-derived exosomes	Guangzhou, China	NCT04213248
7	MSC-Exos Promote Healing of MHs	Recruiting; early phase 1	Macular holes	MSC-derived exosomes	Tianjin, China	NCT03437759
8	A Tolerance Clinical Study on Aerosol Inhalation of Mesenchymal Stem Cells Exosomes in Healthy Volunteers	Recruiting; phase 1	Safety and tolerance studies	MSC-derived exosomes	Shanghai, China	NCT04313647
9	Allogenic Mesenchymal Stem Cell Derived Exosome in Patients with Acute Ischemic Stroke	Completed; phase 1/2	Cerebrovascular disorders	Mesenchymal-stromal-cell-derived exosomes	Tehran, Iran	NCT03384433
10	Evaluation of Adipose Derived Stem Cells Exosomes in Treatment of Periodontitis	Recruiting; early phase 1	Periodontitis	Adipose-derived stem-cell-derived exosomes	Cairo, Egypt	NCT04270006
	Allogenic and autologous EVs
11	Safety and Efficacy Evaluation of Allogenic Adipose MSC-Exosomes in Patients with Alzheimer’s Disease	Recruiting; phase 1/2	Alzheimer’s disease	Allogenic adipose MSC-derived exosomes	Shanghai, China	NCT04388982
12	A Clinical Study of Mesenchymal Stem Cell Exosomes Nebulizer for the Treatment of ARDS	Not yet recruiting; phase 1/2	Acute respiratory distress syndrome	Allogeneic human MSC-derived exosomes	Ruijin, China	NCT04602104
13	MSC Extracellular Vesicles in Dystrophic Epidermolysis Bullosa	Not yet recruiting; phase 1	Dystrophic epidermolysis bullosa	Allogeneic MSC-derived EVs	Aegle Therapeutics	NCT04173650
14	Effect of Plasma Derived Exosomes on Cutaneous Wound Healing	Enrolling by invitation; early phase 1	Ulcer	Autologous exosome-rich plasma	Kumamoto, Japan	NCT02565264
	Other cells or EV sources
15	COVID-19 Specific T Cell Derived Exosomes	Active; phase 1	SARS-CoV-2 pneumonia	T-cell-derived exosomes	Kayseri, Turkey	NCT04389385
16	Extracellular Vesicle Infusion Therapy for Severe COVID-19	Not yet recruiting; phase 2	SARS-CoV-2 pneumonia, acute respiratory distress syndrome	Bone-marrow-derived EVs	Direct Biologics	NCT04493242
17	Edible Plant Exosome Ability to Prevent Oral Mucositis Associated with Chemoradiation Treatment of Head and Neck Cancer	Active; phase 1	Head and neck cancer, oral mucositis	Grape exosomes and fentanyl patch	Louisville, USA	NCT01668849
	Drug-loaded EVs
18	iExosomes in Treating Participants with Metastatic Pancreas Cancer with KrasG12D Mutation	Recruiting; phase 1	Metastatic pancreatic adenocarcinoma, pancreatic ductal adenocarcinoma	Mesenchymal-stromal-cell-derived exosomes loaded with siRNA against KrasG12D	Houston, USA	NCT03608631
19	Study Investigating the Ability of Plant Exosomes to Deliver Curcumin to Normal and Colon Cancer Tissue	Active; phase 1	Colon cancer	Plant exosomes loaded with curcumin	Louisville, USA	NCT01294072
20	Trial of a Vaccination with Tumor Antigen-loaded Dendritic Cell-derived Exosomes	Completed; phase 2	Non-small-cell lung cancer	Dendritic-cell-derived exosomes loaded with antigen	Villejuif, France	NCT01159288

表征——安全性和有效性研究的先决条件

靶向能力和清除

免疫反应和潜在毒性

载药EVs的临床转化

图 2：EVs可以根据其成分的来源分为天然EVs、源自（基因）工程细胞的EVs、后修饰的EVs或受EVs启发的脂质体。由于EVs源自细胞，因此它们本质上比合成载体系统更复杂。

临床转化的现状

放大和生产

图 3：载药EVs生产过程中的工艺步骤和关键单元操作。虽然上游加工可以适应用于细胞疗法的细胞生产中使用的安全和质量概念，但下游加工可以部分适应生物制品生产中使用的概念。EVs的分离和纯化是独一无二的，并且本质上容易受到病毒污染（上游和下游处理过程中的无菌问题用感叹号表示），由于EVs和病毒的胶体性质相似，并且大多数纯化工艺是用于病毒的纯化。

关键单元操作：上游

EVs来源的细胞培养和表征

可选的内源性载药

EVs收集和工程化

EVs的分离和表征

外源载药

图 4：EVs生产的各类方式与指标的比较

下游

纯化

质量控制——工程EVs的（最小）表征

制剂和保质期

安全源于设计和流程去风险化

最后观点

EVs可用作各种药物递送应用的载体系统。与标准递送方法相比，EVs已被证明在系统性给药于啮齿动物时，递送的功能性货物免疫清除率低。然而，需要在临床相关系统中进行更多评估，该文与基于脂质体的替代品进行直接、定量的比较，以全面评估风险收益比。EVs的成功转化取决于具有成本效益的大规模生产、分离和表征方法的可用性，该方法具有高灵敏度以评估批次间的差异（及其生物学后果），以及广泛适用的装载药物方法的可用性。新分析技术的日益普及有望为EVs的独特性提供新的见解，并可能激发下一代合成系统的工程设计。人造EVs或EVs模拟物的生产可以克服与无菌、大规模生产和监管相关的挑战。人们已经在探索令人兴奋的新途径，包括将载药脂质体与EVs融合以提高载药能力。值得注意的是，最近报道了通过植入细胞生产设计的EVs。该技术为工程外泌体的体内生产提供了一条新途径。尽管取得了这些有希望的结果，但仍需要更多地了解使EVs如此有效地渗透细胞和逃避免疫检测的机制，以充分发挥其潜力。

参考文献：HerrmannIK, Wood MJA, Fuhrmann G. Extracellular vesicles as a next-generation drugdelivery platform. Nature Nanotechnology. 2021 Jul 1.PMID: 34211166.

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