本帖最后由 Johnny 于 2017-2-7 19:43 编辑
一月份国内外泌体方面的新出的研究论文涉及领域很广泛，不完全统计有24篇。研究论文的主要内容包括：肿瘤外泌体PKM2、人滑膜间充质干细胞、血小板外泌体与慢性皮肤损伤、YAP信号通路、GPX1、肝脏损伤、心脏损伤、去势抵抗性前列腺癌（CRPC）、败血症、乙肝病毒X蛋白、Zika病毒、血管重塑等。内容十分丰富，不容错过。相关文章的原文都在论坛同名贴下，另有整理好的Endnote文献库可供下载，需要的请点击下方阅读原文或到论坛下载。
1. 南京大学张辰宇教授等：PKM2磷酸化SNAP-23促进肿瘤外泌体的释放
Wei, Y., et al. (2017). " Pyruvate kinase type M2 promotes tumour cell exosome release via phosphorylating synaptosome-associated protein 23." Nat Commun 8: 14041. IF=11.329
为了与周围微环境进行联系，肿瘤细胞会主动释放大量的胞外囊泡（EVs），包括外泌体、微泡（MV）或微粒、以及凋亡小体。这些由肿瘤释放的EV，在肿瘤患者的体液中是非常丰富的，它们在促进肿瘤生长和进展中起到了关键作用。例如，NCI-H460肿瘤细胞系释放含有EMMPRIN（一种在肿瘤细胞内高表达的跨膜糖蛋白）的MV，MV包裹的EMMPRIN通过促进成纤维细胞中的基质金属蛋白酶的表达，从而促进肿瘤细胞的侵袭和转移。肿瘤细胞外泌体还可以递送有活性的Wnt蛋白以调节靶细胞b-catenin相关的基因表达。肿瘤细胞释放含有P-选择素糖蛋白配体1（P-selectin glycoprotein ligand 1 ）的微粒会加速体内血栓的形成，这样通过靶向P-选择蛋白糖蛋白配体1，研究人员就能够预防血栓的形成。虽然这些研究有阻止肿瘤细胞转移潜力，但是肿瘤细胞有活性的外泌体是如何被分泌的机制仍然不清楚。之前的研究表明在肿瘤发生期间外泌体的活性会增加，但是在此过程中肿瘤细胞进行胞吐过程的分子机制需要进一步阐明。
1月9日，Nature Communications杂志发表了来自南京大学张辰宇、曾科课题组、南京中医药大学胡刚课题组以及美国佐治亚州立大学Yuan Liu课题组的研究成果，他们发现，丙酮酸激酶M2型（PKM2）——肿瘤细胞进行无氧糖酵解（被称为Warburg效应）的关键酶，在促进外泌体从肿瘤细胞的释放的过程中发挥关键作用。研究人员发现，磷酸化突触体相关蛋白23（SNAP-23）在肿瘤细胞中是PKM2的磷酸化底物，调控分泌颗粒或包含外泌体的多泡体的停留和释放。在外泌体分泌期间，磷酸化的PKM2会形成具有低丙酮酸激酶活性和高蛋白激酶活性的二聚体结构，然后与细胞膜附近的SNAP-23结合，导致SNAP-23的95位丝氨酸（Ser95）的磷酸化和肿瘤细胞外泌体释放的上调。SNAP-23的磷酸化突变体（Ser95突变为Ala95）的表达会显着减少PKM2介导的外泌体释放，而SNAP-23磷酸化模拟体（Ser95突变为Glu95）的表达会rescue由PKM2敲低造成的低水平外泌体的释放量。由此研究人员得出结论，PKM2的磷酸化和二聚体化，不仅可以转换肿瘤细胞代谢从氧化磷酸化到无氧糖酵解，还可以通过直接磷酸化SNAP 23促进肿瘤细胞外泌体的分泌。
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2. 上海交通大学附属第六人民医院：miR-140-5p过表达的人滑膜间充质干细胞来源外泌体对大鼠模型软骨再生有促进作用并抑制骨关节炎
Tao, S. C., et al. (2017). "Exosomes derived from miR-140-5p-overexpressing human synovial mesenchymal stem cells enhance cartilage tissue regeneration and prevent osteoarthritis of the knee in a rat model." Theranostics 7(1): 180-195. IF=8.854
骨关节炎（OA）是世界上最常见的关节疾病。源自miR-140-5p过表达的滑膜间充质干细胞（SMSC-140s）的外泌体可有效治疗OA。该研究假设源自SMSC-140（SMSC-140-Exos）的外泌体将增强关节软骨细胞（AC）的增殖和迁移能力，而不伤害细胞外基质（ECM）分泌。用miR-140-5p或不用miR-140-5p转染SMSCs。分离和鉴定源自SMSC或SMSC-140s（SMSC-Exos或SMSC-140-Exos）的外泌体。在体外检测增殖、迁移和ECM分泌，并在组之间进行比较。使用慢病毒、寡核苷酸或化学药物研究涉及替代Wnt信号传导和Yes相关蛋白（YAP）活化的机制。使用Safranin-O和快速绿色染色和免疫组织化学染色检测外泌体在体内的预防效果。结果发现，外泌体携带的Wnt5a和Wnt5b通过替代Wnt信号通路激活YAP，增强软骨细胞的增殖和迁移，具有显着降低ECM分泌的副作用。高度表达的miR-140-5p通过RalA阻断这种副作用。SMSC-140-Exos在体外增强ACs的增殖和迁移而不损害ECM分泌，而在体内，SMSC-140-Exos在大鼠模型中成功地预防OA。结论：这些研究结果突出了SMSC-140-Exos在预防OA中的有希望的潜力。该研究首先发现了外泌体的潜在来源并研究了它们的优点和缺点。基于对分子机制的理解，通过修饰外泌体可克服缺点。来自经修饰细胞的这些外泌体具有作为未来治疗策略的潜力。
3. 上海交通大学附属第六人民医院：富含血小板的血浆来源的外泌体可以激活糖尿病大鼠模型中YAP信号通路促进慢性皮肤损伤的上皮再形成过程
Guo, S. C., et al. (2017). "Exosomes derived from platelet-rich plasma promote the re-epithelization of chronic cutaneous wounds via activation of YAP in a diabetic rat model." Theranostics 7(1): 81-96. IF=8.854
慢性伤口已经成为经济、社会和公共卫生负担，需要更好的治疗。富含血小板的血浆（PRP）已广泛用于治疗慢性伤口，因为其含有由血小板分泌的大量生长因子。已经证明源自PRP（PRP-Exos）的外泌体包含来自血小板的主要生长因子。这项研究是第一个表明这些外泌体可能发挥PRP的功能。PRP-Exos可以有效地诱导内皮细胞和成纤维细胞的增殖和迁移，以改善慢性创伤中的血管生成和再上皮化。通过调控YAP验证PRP-Exos依赖效应对成纤维细胞增殖和迁移通过YAP激活。在体内，观察到在糖尿病大鼠模型中用PRP-Exos治疗的慢性伤口中的皮肤愈合过程。该研究提供的PRP影响愈合的慢性溃疡的潜在分子机制的可能分子机制的描述，并描述一个有前途的生长因子的资源库——没有物种限制的外泌体。
4. 江苏大学许文荣教授、严永敏副教授团队：间充质干细胞外泌体通过GPX1减轻肝脏的氧化应激损伤
Yan, Y., et al. (2017). "hucMSC Exosome-Derived GPX1 Is Required for the Recovery of Hepatic Oxidant Injury." Mol Ther 25(2): 465-479. IF=6.938
外泌体是一种可以由各种细胞，包括间充质干细胞（MSC），分泌的小生物膜囊泡。来自江苏大学的许文荣团队以前报道过MSC来源的外泌体（MSC-Ex）可以发挥针对毒物诱导肝损伤的保护作用。然而，基于MSC-Ex的治疗肝病的机制尚未得到很好的阐明。通过尾静脉或口服灌胃以不同剂量在移植的肝小鼠模型中施用的人脐带MSC衍生的外泌体（hucMSC-Ex），观察到抗氧化和抗凋亡作用并缓解肝衰竭。单次全身给药hucMSC-Ex（16mg/kg）有效地从四氯化碳（CCl4）诱导的肝衰竭中挽救小鼠。此外，hucMSC-ex衍生的谷胱甘肽过氧化物酶1（GPX1），解毒CCl4和H2O2，减少氧化应激和凋亡。在hucMSC中敲低GPX1消除了hucMSC-Ex的抗氧化和抗凋亡能力，并且减少了hucMSC-Ex在体外和体内的肝保护作用。因此，hucMSC-Ex通过递送GPX1促进肝氧化损伤的恢复。
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5. 首都医科大学北京安贞医院：在心脏损伤过程中巨噬细胞来源的含mir-155的外泌体移植成纤维细胞的增殖促进炎症
Wang, C., et al. (2017). "Macrophage-Derived mir-155-Containing Exosomes Suppress Fibroblast Proliferation and Promote Fibroblast Inflammation during Cardiac Injury." Mol Ther 25(1): 192-204. IF=6.938
炎症在心脏损伤中起重要作用。该工作研究了miRNA在调节心肌梗死期间的炎症和心脏损伤中的作用。研究显示mir-155表达在小鼠心肌梗死后心脏中增加。上调的mir-155主要存在于受损心脏的巨噬细胞和心脏成纤维细胞中，而pri-mir-155仅在巨噬细胞中表达。mir-155也存在于来自巨噬细胞的外泌体中，并且它可以通过巨噬细胞衍生的外泌体转移到心脏成纤维细胞中。含有mir-155模拟物或mir-155的外泌体通过下调Sevenless 1的Son表达抑制心脏成纤维细胞增殖，并通过降低细胞因子信号传导1表达的抑制剂来促进炎症。通过加入mir-155抑制剂逆转这些作用。在体内，mir-155缺陷小鼠显示与野生型小鼠相比心脏破裂的发生率显着降低和改善的心脏功能。此外，野生型巨噬细胞外泌体输到mir-155 - / - 小鼠加剧心脏破裂。最后，mir-155缺陷小鼠表现出升高的成纤维细胞增殖和胶原产生，以及受损心脏中的心脏炎症减少。总之，结果表明活化的巨噬细胞分泌mir-155富集的外泌体，巨噬细胞衍生的mir-155作为成纤维细胞增殖和炎症的旁分泌调节剂；因此，mir-155抑制剂（即mir-155 antagomir）具有作为减少急性心肌梗死相关不良事件的治疗剂的潜力。
6. 台湾中兴大学：外泌体通过传递脂肪细胞分化相关蛋白（ADRP）诱导去势抵抗性前列腺癌（CRPC）细胞向神经内分泌型转化
Lin, L. C., et al. (2017). "Induction of neuroendocrine differentiation in castration resistant prostate cancer cells by adipocyte differentiation-related protein (ADRP) delivered by exosomes." Cancer Lett 391: 74-82. IF=5.992
尽管近年来前列腺癌（PCa）的总死亡率下降，但去势抵抗性前列腺癌（CRPC）仍然是不可治愈的。临床证据表明CRPC从激素治疗复发表现出神经内分泌分化（NED）表型，这可能与治疗抵抗和生存率差有关。了解NED的发病可能有助于我们为CRPC开发新的治疗策略。虽然PCa被称为脂质富集肿瘤，其在CRPC发展中的作用尚未完全了解。该研究表明白细胞介素-6或雄激素剥夺治疗（ADT）诱导脂质积累与NED表型相关联。IL-6或ADT可以通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ，主要脂肪生成转录因子）和脂肪细胞分化相关蛋白（ADRP，脂肪细胞的主要成分）在PCa细胞中诱导NED。此外，可以从这些细胞释放的外泌体中检测ADRP蛋白，并且这些外泌体能够以旁分泌方式诱导PCa细胞的NED。了解PPARgamma/ADRP在NED中的作用可为CRPC治疗提供新的靶点。
7. 南京大学医学院侯亚义教授团队：外泌体miR-146a参与 IL-1β预处理的MSCs对败血症治疗效果的改善作用
Song, Y., et al. (2017). "Exosomal miR-146a contributes to the enhanced therapeutic efficacy of IL-1beta-primed mesenchymal stem cells against sepsis." Stem Cells. IF=5.902
通过促炎细胞因子预处理来改善间充质干细胞（MSC）的免疫调节功效是一个不断发展的研究领域。然而，其基本机制尚未完全阐明。来自南京大学医学院的侯亚义教授团队，利用白细胞介素-1beta（白细胞介素-1beta）预处理人脐带源MSC，并评估其盲肠结扎和穿刺（CLP）诱导败血症模型中的治疗效果。研究发现白细胞介素-1beta预处理的骨髓间充质干细胞（betaMSCs）更有效地改善小鼠脓毒症的症状，并且与未经处理的MSC相比存活率得到提高。此外，βMSCs可以通过旁分泌活性更有效地诱导巨噬细胞向抗炎性M2型极化。机制上，研究表明betaMSC来源的外泌体在体外和体内有助于增强betaMSCs的免疫调节特性。重要的是，研究发现miR-146a，一种众所周知的抗炎miRNA，被IL-1β刺激显著上调，并选择性地包装到外泌体中。这种外泌体miR-146a转移到巨噬细胞，导致M2极化，并最终导致脓毒症小鼠的生存期增加。相比之下，通过miR-146a抑制剂的转染对miR-146a的抑制部分抵消了来源于βMSC的外泌体的免疫调节特性。总之，IL-1beta预处理通过外泌体介导的miR-146a转移部分有效地增强了MSC的免疫调节特性。因此，研究人员相信IL 1beta预处理可能提供一种新的方式更好地应用MSCs治疗炎症性疾病。
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8. 复旦大学上海医学院：外泌体参与乙肝病毒X蛋白下调宿主抗病毒蛋白APOBEC3G
Chen, R., et al. (2017). "Hepatitis B virus X protein is capable of down-regulating protein level of host antiviral protein APOBEC3G." Sci Rep 7: 40783. IF=5.228
载脂蛋白B mRNA编辑催化多肽样（APOBEC）家族蛋白结合RNA和单链DNA，并通过胞苷脱氨酶活性产生C至U碱基修饰。APOBEC3G通过在前病毒DNA中产生超突变而限制人类免疫缺陷病毒1（HIV-1）感染，而HIV-1编码的vif蛋白通过靶向降解APOBEC3G来对抗这种限制。APOBEC3G还抑制乙型肝炎病毒（HBV）：APOBEC3G共表达抑制HBV复制，有证据表明在患者中APOBEC3G介导的HBV超突变。HBV编码小的非结构性X蛋白（HBx），具有对HBV生命周期识别的活化作用。来自复旦大学上海医学院谢幼华和刘晶课题组的研究人员发现，HBx选择性和剂量依赖性降低转染的Huh-7细胞中共表达的APOBEC3G的蛋白水平。该效应显示在翻译后发生，但不依赖于通过蛋白酶体或溶酶体的蛋白质降解。进一步的研究表明细胞内APOBEC3G通常通过外泌体分泌输出，抑制外泌体生物发生引起细胞内APOBEC3G的保留。最后，HBx共表达通过外泌体特异性增强APOBEC3G的外部化（分泌到细胞外），导致细胞内APOBEC3G蛋白水平的降低。这些数据表明，除了其他机制，HBx介导的乙型肝炎病毒的激活可能还涉及通过促进外排拮抗细胞内限制因子APOBEC3G。
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9. 四川农业大学：Zika病毒在穿越胎盘屏障过程中自我吞噬的作用
Zhang, Z. W., et al. (2016). "The Role of Secretory Autophagy in Zika Virus Transfer through the Placental Barrier." Front Cell Infect Microbiol 6: 206. IF=5.218
最近的研究表明，寨卡病毒基因组可以在羊水和胎儿脑中检测到，这证实了病毒可以穿过胎盘屏障。分泌性自噬或外泌体途径可参与这种病毒转移。自噬调节剂调节自噬体形成或膜融合与溶酶体囊泡，因此提出抑制病毒核衣壳释放或病毒转移到胎儿的假设。然而，一些自噬调节剂可以增强病毒复制。自噬抑制剂可以阻止胎盘发育; 而人胎盘中自体吞噬的可能与胎儿生长限制相关。因此，由于其复杂的临床效果，自噬调节剂应该谨慎使用。或者，也可以考虑外泌体特异性抑制剂，尽管在进行人类临床试验之前必须仔细评估其对母体和胎儿条件的安全性。
10. 浙江大学医学院第二附属医院：外泌体介导的细胞间交流在血管重塑中的新兴作用
Su, S. A., et al. (2017). "Emerging role of exosome-mediated intercellular communication in vascular remodeling." Oncotarget. IF=5.008
11. 第三军医大学：循环中的外泌体miRNAs作为非小细胞肺癌的预后标志物
Liu, Q., et al. (2016). "Circulating exosomal microRNAs as prognostic biomarkers for non-small-cell lung cancer." Oncotarget. IF=5.008
12. 浙江大学医学院：人经血源干细胞分泌的外泌体可缓解暴发性肝功能衰竭 Chen, L., et al. (2017). "Exosomes derived from human menstrual blood-derived stem cells alleviate fulminant hepatic failure." Stem Cell Res Ther 8(1): 9. IF=4.504
13. 江苏大学许文荣教授等：人脐带间充质干细胞外泌体：鉴定、纯化和鉴定 Zhang, B., et al. (2016). "Exosomes from Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells: Identification, Purification, and Biological Characteristics." Stem Cells Int 2016: 1929536. IF=3.687
14. 北京放射医学研究所和青海大学：外泌体miR-486通过靶向Sirt1调节低氧诱导的红白血病细胞的红系分化 Shi, X. F., et al. (2016). "Exosomal miR-486 regulates hypoxia-induced erythroid differentiation of erythroleukemia cells through targeting Sirt1." Exp Cell Res. IF=3.378
15. 同济大学上海东方医院：发酵导致牛奶中外泌体数量变化并对细胞生长和存活作用的改变 Yu, S., et al. (2017). "Fermentation Results in Quantitative Changes in Milk-Derived Exosomes and Different Effects on Cell Growth and Survival." J Agric Food Chem. IF=2.857
16. 南方医科大学南方医院：外泌体在心血管疾病中的特征和作用 Zhang, Y., et al. (2017). "Characteristics and Roles of Exosomes in Cardiovascular Disease." DNA Cell Biol. IF=2.574
17. 郑州大学第一附属医院：外泌体参与胃癌的致癌作用及其恶性行为 Yan, Y., et al. (2017). "Exosomes participate in the carcinogenesis and the malignant behavior of gastric cancer." Scand J Gastroenterol: 1-9. IF=2.119
18. 中南大学湘雅医院：肺动脉内皮细胞源外泌体调节平滑肌细胞的增殖和凋亡 Zhao, L., et al. (2017). "Exosomes Derived from Human Pulmonary Artery Endothelial Cells Shift the Balance between Proliferation and Apoptosis of Smooth Muscle Cells." Cardiology 137(1): 43-53. IF=1.994
19. 上海交通大学医学院同仁医院：尿外泌体可作为标志物评价α-硫辛酸对早期糖尿病肾病的保护作用 Sun, H., et al. (2017). "Urinary exosomes as a novel biomarker for evaluation of alpha-lipoic acid's protective effect in early diabetic nephropathy." J Clin Lab Anal. IF=1.549
20. 复旦大学上海医学院：利用SILAC标记和LC-MS/MS评估病毒导致的外泌体蛋白成分变化 Zhao, X., et al. (2017). "Evaluating Exosome Protein Content Changes Induced by Virus Activity Using SILAC Labeling and LC-MS/MS." Methods Enzymol 586: 193-209.
21. 第四军医大学西京医院全军烧伤中心：人羊膜上皮干细胞来源外泌体对大鼠全层皮肤缺损创面愈合的影响 Zhao, B., et al. (2017). "[Effects of human amniotic epithelial stem cells-derived exosomes on healing of wound with full-thickness skin defect in rats]." Zhonghua Shao Shang Za Zhi 33(1): 18-23.
22. 南方医科大学附属广州军区广州总医院整形外科：不同激活剂对人富血小板血浆形成凝胶及释放活性物质影响的实验研究 Yang, Y., et al. (2017). "[Experimental research on the effects of different activators on the formation of platelet-rich gel and the release of bioactive substances in human platelet-rich plasma]." Zhonghua Shao Shang Za Zhi 33(1): 12-17.
23. 东南大学附属医院徐州中心医院：外泌体在胶质瘤中的作用 Xu, H., et al. (2016). "Exosomal communication in glioma - a review." J BUON 21(6): 1368-1373.
24. 南京医科大学第一附属医院：食管癌浸润的T细胞的外泌体通过诱导食管癌细胞的EMT促进肿瘤的转移 Min, H., et al. (2017). "Exosomes Derived from Irradiated Esophageal Carcinoma-Infiltrating T Cells Promote Metastasis by Inducing the Epithelial-Mesenchymal Transition in Esophageal Cancer Cells." Pathol Oncol Res.
2017年01月份国内外泌体领域的进展整理到此结束。希望大家有所收获。下个月见！
国内外泌体领域进展（2017年01月）by 外泌体之家 endnote文件：附件已隐藏，回复该贴可查看附件
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|Archiver|手机版|外泌体之家 | exosomes & microvesicles
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