Nature子刊：ITGB3介导小EVs的摄取，促进乳腺癌细胞间通讯

Johnny · 发表于 2020-8-29 23:00:38

Nature子刊：ITGB3介导小EVs的摄取，促进乳腺癌细胞的细胞间通讯近日，Nature Communications杂志发表一篇文章，报道了ITGB3在囊泡摄取中的重要作用。ITGB3的功能需求源于其与硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）的相互作用以及整联蛋白内吞作用的过程，从而可以捕获细胞外囊泡（EVs）及其内吞作用介导的内化作用。ITGB3功能的关键是粘着斑激酶（FAK）的相互作用和激活，这是这些囊泡的内吞作用所必需的。因此，ITGB3在经由EVs的细胞通讯中起着核心作用，这对于癌症转移至关重要。

转移导致90％的癌症死亡。这是一个多阶段的过程，最终形成一个新的环境，每个步骤都取决于肿瘤细胞与其微环境的相互作用。原发性肿瘤分泌的细胞外囊泡（EVs）是这种相互作用的关键。EVs包含不同的分子货物（蛋白质、RNA或脂质），可以改变局部和远处的环境，从而使原发性肿瘤得以进化，建立转移前的生态位和转移能力。

EVs是分泌膜囊泡的异质性组合，包括微囊泡、ectosomes和外泌体。它们已成为液体活检中有价值的生物标志物，现有研究集中于它们在不同癌症类型中的表征。但是，对其生物合成，从供体细胞释放以及摄取到靶细胞中的机制仍然知之甚少。囊泡亚型之间的主要区别在于它们的起源：微泡和ectosomes从质膜上萌芽，但外泌体的形成始于早期的内体。通过内体膜的内陷形成腔内囊泡（ILVs），成熟后，ILVs与质膜的融合释放外泌体。结合到ILV中的特定蛋白质主要受ESCRT调控，有4种：ESCRT-0，I，II和III。据报道，这些复合物中蛋白质功能的干扰会阻止外泌体的生物发生。
EVs一旦从供体细胞中释放出来，就会通过与靶细胞表面蛋白相互作用或被吸收进入接收细胞来诱导细胞信号传导。目前，这种摄取是基于囊泡的细胞间通讯中鲜为人知的步骤，已提出的机制包括：被动膜融合、巨胞饮或胞吞作用的主动摄取。有趣的是，这与描述的病毒内吞作用机制相似，这种机制始于病毒膜糖蛋白与靶细胞表面上的糖蛋白附着因子，例如硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）结合。HSPG也已被证明对于摄取EVs至关重要。

整联蛋白（Integrins）是多功能的异二聚体细胞表面受体分子，可作为大量病毒的进入受体。据报道，疱疹病毒的摄取依赖于αvβ3整联蛋白，卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）通过与硫酸乙酰肝素的相互作用与细胞表面结合，导致HSGP和αvβ317之间发生暂时性相互作用。这会激活整联蛋白，从而使黏着斑激酶（FAK）结合并激活，并随后组装内吞复合物。HSGP、整合素、FAK和胞吞作用之间的相互作用也调节了粘着部位的周转。这种转换允许细胞动态附着在表面上并使细胞迁移。该过程的关键是整联蛋白的回收利用，从而可以对FAK活性进行本地控制。syndecan家族的HSPG，特别是syndecan-4，通过调节整联蛋白的再循环在这一过程中起着至关重要的作用。

早期的整合素研究在癌症研究中集中于它们作为细胞粘附受体的作用，后来发现了新的作用，特别是在外泌体对转移过程的调节。但是，尽管已经研究了整联蛋白在外泌体中的作用，但对其在受体细胞中的作用知之甚少。整联蛋白在肿瘤进展（尤其是转移）中的基本作用早已被人们认识，但是它们的确切分子功能仍未完全了解。此前，该研究团队发现整联蛋白β3（ITGB3）是参与抗肿瘤压力的因素，并证明了其在三阴性乳腺癌（TNBC）转移进展中的重要作用。该团队和其他人已经提出，可能需要ITGB3来形成转移灶。在此之后，该团队试图研究细胞ITGB3与肿瘤转移相关的外泌体生物发生和摄取的机制。

模式图

该研究表明，EV刺激的克隆生长依赖于EV接收细胞中的ITGB3，而ITGB3在EV的摄取中起着核心作用。对ITGB3的需求源于整联蛋白内吞作用的过程，它可以使与ITGB3相互作用的HSPG捕获的EVs内化。该过程还受到与ITGB3相互作用的FAK的调节，FAK由EV以ITGB3依赖性的方式激活，并且是这些囊泡的内吞作用所必需的。因此，跨膜蛋白ITGB3是与HSPG相互作用对EV进行细胞外识别和对细胞内FAK激活所必需的。从粘着斑解聚过程中得知，整联蛋白的受激内吞作用可导致ITGB3和HSPG相关EV的协调细胞摄取。因此，ITGB3在EVs进行细胞内通讯中的核心作用以及EVs在癌症转移中的功能可能解释了ITGB3在乳腺癌转移中的作用。

参考文献：ITGB3-mediateduptake of small extracellular vesicles facilitates intercellular communicationin breast cancer cells. Nature Communications volume 11,Article number: 4261 (2020)
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