人肝脏微流控芯片研究细胞外囊泡在乳腺癌肝转移中的作用

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科学家开发了一种人肝脏微流控芯片用于研究细胞外囊泡在乳腺癌肝转移中的作用

韩国蔚山科技大学（UNIST）的一项新研究揭示了与乳腺癌的肝转移有关的机制，他们开发了一种模拟人肝功能的三维（3D）芯片器官。该突破有望有助于肿瘤转移的早期检测，从而有助于个性化诊断和治疗的发展与进步。

由UNIST基础科学研究所（IBS）的Yoon-Kyoung Cho教授（生物医学工程学系）及其领导的研究团队利用3D微流体人体肝脏芯片模拟转移前微环境的形成，以研究乳腺癌衍生的细胞外囊泡（EV）在肝转移中的作用。

细胞外囊泡（EVs）是细胞衍生的膜状囊泡，实际上由大多数细胞类型（包括癌细胞）分泌。尽管EV最近已成为肿瘤细胞与其微环境之间的细胞间信使，而微环境是肿瘤进展的关键调节方式，但其潜在机制尚未得到充分阐明。

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图1.微流体肝脏芯片在乳腺癌的肝转移里的应用。研究设想：原发性肿瘤衍生的EV（KC：库普弗细胞，HSC：肝星状细胞）在转移前微环境形成后，在体内促进乳腺癌肝转移。

在这项研究中，研究团队开发了一个体外微流体平台，该平台创建了一个与生理相关的肝脏微环境，以研究肿瘤来源的EV如何影响肝转移。通过应用该系统，他们还证明了乳腺癌衍生的EV会激活肝脏芯片中的肝窦形内皮细胞（LSEC），从而诱导内皮向间充质的转化以及血管屏障的破坏。此外，他们发现乳腺癌衍生的EV中的转化生长因子β1（TGFβ1）在LSEC里上调了纤连蛋白fibronectin（一种粘附性细胞外基质蛋白），从而促进了乳腺癌细胞与肝脏微环境间的粘附。

图2. MDAEVs增加人肝脏芯片中MDA细胞对微环境的粘附。各种源自乳腺上皮细胞的EV对人肝芯片中MDA细胞与LSEC粘附的影响（红色：MDA；橙色：LSEC；比例尺：100μm）。

研究团队进一步评估了从肝转移的乳腺癌患者的血液中分离出的EV是否会影响肿瘤细胞对3D芯片模拟的人类肝脏微环境的粘附。他们观察到，与从健康供体或非转移性TNBC患者中分离出的EV相比，从三阴性乳腺癌（TNBC）肝转移患者中分离出的EV含有更高的TGFβ1水平，并诱导更多的乳腺癌细胞粘附于3D肝脏芯片。

根据研究团队的说法，这些发现提供了对乳腺癌衍生EV指导肝脏继发转移的机制的理解。他们还指出，本研究中描述的3D人类肝脏芯片为研究肝脏继发转移的潜在机制和可能的治疗策略提供了一个平台。

“尽管我们仅评估了乳腺癌细胞衍生的EV在乳腺癌肝转移中的作用，但经过工程改造的人类肝芯片也可以为研究其他类型的癌症（例如PDAC和结直肠癌）的肝转移提供平台，”Cho教授指出，“这表明肝脏继发转移的频率很高。” “因此，我们相信我们的设备将为研究癌症转移和开发针对肿瘤患者继发转移的治疗性干预手段提供有意义的途径。”

参考文献：Kim J et al. Three-Dimensional Human Liver-Chip Emulating Premetastatic Niche Formation by Breast Cancer-Derived Extracellular Vesicles. ACS Nano, 2020.