【2020-44期】This Week in Extracellular Vesicles

hzangs

本周hzangs在最新文献中选取了6篇分享给大家。第1篇文章介绍了一种利用外泌体将特定RNA募集到溶酶体进行降解的策略；第3篇文章介绍了使用树突状细胞来源的外泌体进行免疫调控的策略；第5篇文章介绍了白血病过程中DPP4阳性外泌体对造血祖细胞的抑制作用。原文在周一会发布到论坛同名贴下，需要的可以到论坛下载
1.Fusion protein engineered exosomes for targeted degradation of specific RNAs in lysosomes: a proof-of-conceptstudy.
融合蛋白工程改造的外泌体，可靶向降解溶酶体中的特定RNA：概念验证研究。
[J Extracell Vesicles] IF=14.976 PMID：33133429摘要：治疗性地干预体内RNA的功能仍然是一个巨大的挑战。我们在这里开发了一种基于外泌体的策略来递送工程化的RNA结合蛋白，目的是将特异性RNA募集到溶酶体进行降解。作为原理验证研究，RNA结合蛋白HuR与Lamp2b的C末端融合，Lamp2b是一种位于外泌体和溶酶体中的膜蛋白。融合蛋白能够掺入外泌体。此外，用Lamp2b-HuR改造的外泌体可能通过溶酶体介导的降解成功降低了RNA靶标的丰度，尤其是当外泌体被酸化时。该系统在富含溶酶体并且对常规转染介导的RNAi策略具有抗性的巨噬细胞中特别有效。在CCl4诱导的肝损伤小鼠模型中，我们发现用Lamp2b-HuR设计的酸化外泌体的递送显着减少了肝纤维化，同时减少了miR-155和其他炎症基因。总之，已建立的基于外泌体的RNA结合蛋白递送策略，即“外泌体介导的溶酶体清除”，利用了外泌体在靶向递送中的优势，并在调节体内一组基因方面具有广阔的前景。 2.MicroRNAs as regulators, biomarkers and therapeutic targets in liver diseases.
MicroRNA作为肝脏疾病的调节剂，生物标志物和治疗靶标。
[Gut] IF=19.819 PMID：33127832摘要：MicroRNA（miRNA）是小的非编码RNA，可通过与特定的mRNA靶标结合并促进其降解和/或翻译抑制来转录后调节基因表达。miRNA调节生理和病理肝功能。miRNA的表达改变与肝脏代谢失调，肝损伤，肝纤维化和肿瘤发展有关，这使miRNA成为诊断和治疗肝病的有吸引力的治疗策略。在这里，我们回顾了关于肝脏疾病中miRNA调控和功能的最新进展，主要关注在肝细胞（miR-122，miR-194 / 192），中性粒细胞（miR-223），肝细胞中特异性表达或富集的miRNA。星状细胞（miR-29），免疫细胞（miR-155）和循环中（miR-21）。这些miRNA的功能和靶基因在酒精相关性肝病，非酒精性脂肪肝病，药物引起的肝损伤，病毒性肝炎和肝细胞癌以及肝纤维化和肝衰竭中得到强调。我们探讨了miRNA在肝脏疾病发病机理中通过细胞外囊泡在肝细胞与其他类型细胞之间的细胞间通讯中的作用。我们提供了将miRNA用作肝病早期诊断，预后和评估的生物标记物的观点，并讨论了基于miRNA的肝病治疗中的挑战。对肝脏中miRNA的进一步研究将有助于我们更好地了解肝脏疾病的病原体，并可能在将来确定肝脏疾病的生物标志物和治疗靶标。 3.Dendritic cell derived exosomes loaded with immunoregulatory cargo reprogram local immune responses and inhibit degenerative bone disease in vivo.
树突状细胞来源的外泌体负载免疫调节货物，重新编程局部免疫反应并在体内抑制退化性骨疾病。
[J Extracell Vesicles]  PMID：32944183摘要：慢性骨退行性疾病是对人群尤其是高龄人群健康和福祉的主要威胁。这项研究从树突状细胞中分离出外泌体（EXO），天然纳米颗粒，它们是免疫反应的“指导者”，以检查小鼠DC EXO的免疫生物学特性，以及它们重编程实验性牙槽骨丢失的免疫细胞的能力。纯化后通过不同的DC EXO亚型，包括免疫调节（regDC EXO）加载有TGFB1和IL10，未修饰的免疫刺激（stimDCEXO）和免疫“无效”的未成熟（iDCs EXO）类型的外泌体，通过I.V进行体内运送。局部进入覆盖在牙槽骨上的软组织。局部施用的regDC EXO对发炎部位表现出高度亲和力，并被DC和T细胞原位摄取。 RegDCEXO封装的免疫调节货物（TGFB1和IL10）受到保护，免受蛋白水解降解。此外，regDC EXO抑制了受体DC的成熟和Th17效应子的诱导，同时促进了T调节细胞的募集，从而抑制了骨吸收细胞因子并减少了破骨细胞的骨质流失。这项工作是基于DC外泌体治疗退行性牙槽骨疾病的第一个证明，并为新的治疗策略提供了基础。 4.Circular RNAs are a novel type of non-coding RNAs in ROS regulation, cardiovascular metabolic inflammations and cancers.
环状RNA是ROS调节，心血管代谢炎症和癌症中的一种新型非编码RNA。
[Pharmacol Ther] IF=10.557 PMID：33141028摘要：环状RNA（circRNA）是一类新型的内源性非编码RNA，其特征是通过一种特殊类型的选择性剪接（称为反向剪接）产生的共价闭环结构。目前，越来越多的证据表明1）大多数circRNA在物种间进化保守，稳定且对RNase R降解具有抵抗力，并且通常表现出细胞特异性和组织特异性/发育阶段特异性表达，并且可以在很大程度上独立于相同基因编码的线性RNA的表达水平; 2）circRNA通过反向剪接的生物发生不同于线性RNA的典型剪接；3）circRNA的生物发生受特定的顺式作用元件和反式作用因子调节；4）circRNA可以通过作为miRNA海绵，作为RNA结合，剪接和转录的调节剂，亲本基因表达的调节剂以及蛋白质翻译或被翻译成各种疾病的肽的调节剂来调节生物学和病理学过程；5）已鉴定出circRNA在外泌体中的富集和稳定性，并在体液（例如人血，唾液和脑脊液）中检测到，这表明这些exo-circRNA具有潜在的用途，可作为疾病生物标志物和新型治疗靶标; 6）几种circRNA受氧化应激调节，介导活性氧（ROS）产生，并促进ROS诱导的细胞死亡，细胞凋亡和炎症。7）circRNA也已成为动脉粥样硬化性心血管疾病，代谢性疾病和癌症的重要调节剂；8）已经在疾病中描述了几种circRNA的潜在机制，暗示了其作为新型治疗靶标的潜在应用。在这一综述中，我们总结了对circRNA的生物发生和功能的最新了解，以及它们在ROS调节和与心血管疾病和代谢性疾病相关的血管炎症中的作用。 5.DPP4 + exosomes in AML patients'plasma suppress proliferation of hematopoietic progenitor cells.
急性髓细胞白血病患者血浆中的DPP4 +外泌体抑制造血祖细胞的增殖。
[Leukemia] IF=8.665  PMID：33139859摘要：急性髓细胞性白血病（AML）干扰正常造血功能的机制正在深入研究中。越来越多的证据表明，白血病母细胞产生的外泌体抑制了造血功能。诊断时从AML患者血浆中分离出的外泌体显着且剂量依赖性地抑制了正常造血祖细胞（HPC）的群落形成。与AML诊断时观察到的相比，达到完全缓解（CR）的AML患者外泌体介导的HPC抑制水平显着降低。化疗后获得CR但细胞计数恢复不完全（CRi）的患者血浆外泌体与AML病人得到的外泌体一样有效地抑制了体外群落的形成。二肽基肽酶4（DPP4 / CD26）是一种丝氨酸蛋白酶，可裂解各种蛋白质的倒数第二个氨基酸，已经参与了造血功能的调控。DPP4由AML血浆或白血病细胞系的外泌体携带。抑制HSC集落形成的白血病外泌体的DPP4功能活性明显高于正常供体的外泌体。 AML外泌体中DPP4活性的药理抑制作用逆转了外泌体介导的骨髓抑制的作用。逆转外泌体对AML造血功能的负面影响，从而改善细胞计数恢复，可能会成为治疗AML的新方法。 6.MicroRNA-mediated vascular intercellular communication is altered in chronic kidney disease.
MicroRNA介导的血管细胞间通讯在慢性肾脏疾病中发生改变。
[CardiovascRes] IF=8.168  PMID：33135066摘要：慢性肾脏病（CKD）是冠状动脉疾病（CAD）发展的独立危险因素。对于CKD和CAD，microRNA（miR）通过细胞外囊泡（EVs）的细胞间转移是疾病发展的重要因素。通过结合EV的miR的细胞串扰，CAD和CKD的组合是否影响内皮功能仍是未知的。在172例筛查的CAD患者中，鉴定出31例CAD +CKD患者，并与31例无CKD的CAD患者相匹配。另外，包括13个没有CAD和CKD的对照。与CAD患者和对照组相比，来自CAD + CKD患者的大型EV包含的血管保护性miR-130a-3p和miR-126-3p含量明显较低。血浆源性细胞外囊泡的流式细胞仪分析显示，与对照组相比，CAD和CAD + CKD患者的内皮细胞源性细胞外囊泡数量明显更高。在体外孵育后，来自CAD + CKD患者的EV损害了目标人冠状动脉内皮细胞（HCAEC）的增殖。与临床数据一致，尿毒症毒素吲哚酚硫酸盐（IS）治疗可降低HCAEC衍生细胞外囊泡中的miR-130a-3p水平。来自经IS处理的供体HCAEC的EV减少了EV受体细胞中的增殖和内皮再内皮化，并诱导了抗血管生成基因的表达。在小鼠实验中，用经IS处理的内皮细胞的EV进行静脉内治疗显着损害了内皮再生。在分子水平上，我们发现IS会导致异源核糖核蛋白U（hnRNPU）上调，从而使miR-130a-3p保留在细胞中，从而导致水泡miR-130a-3p输出减少和EV受体细胞增殖受损。我们的研究结果表明，在CAD和CKD患者中，EV-miR介导的血管细胞间通讯发生了改变，从而促进了CKD诱导的内皮功能障碍。在本研究中，我们确定了肾脏疾病和尿毒症如何减少内皮细胞增殖的新型hnRNPU依赖性机制。因此，HnRNPU可用作影响囊泡microRNA水平以改善内皮愈合的靶标。