Nature comminications：转移前肿瘤细胞释放外泌体通过单核细...

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Nature comminications：转移前肿瘤细胞释放外泌体通过单核细胞进行肿瘤免疫反应调节


外泌体是大多数细胞释放的30-150nm细胞胞外囊泡（EVs），它们在生物体液中被发现并在长距离的细胞间通讯中起关键作用。外泌体通过反向出芽从多泡内体途径衍生而来；然而，外泌体通常是指的小的EV，不能区分出来胞内体来源和质膜来源的EVs。外泌体包含并转运多种生物活性分子，包括核酸（DNA，mRNA，非编码RNA）、蛋白质和脂质。外泌体膜富含四次跨膜蛋白，例如CD9、CD63和CD815，以及参与内吞作用和货物分选的蛋白质，例如flotillin和TSG101。通过转运生物活性分子，外泌体会改变受体细胞的功能；特别是癌细胞来源的外泌体通过递送一些抑制肿瘤抑制因子的致癌性蛋白质、mRNAs8和miRNAs，将致癌性物质从侵袭性肿瘤细胞转移至惰性细胞中，也可以转移至正常细胞中，从而加速肿瘤发生并使肿瘤形成。肿瘤衍生的外泌体还通过促进血管生成，调节免疫系统和重塑肿瘤实质来促进肿瘤进展。临床上，从癌症患者中分离出来的循环EV已经被发现与转移或复发有关，因此可以作为重要的诊断和预后指标以及治疗目标。相反的情况也是如此：从肿瘤相关成纤维细胞（CAF）分泌的外泌体也可以转移到癌细胞中，促进肿瘤发展和治疗抵抗。外泌体介导的肿瘤转移一般是通过蛋白水解依赖的基质重塑和上皮间充质转化（EMT）而形成的。

通过外泌体进行的细胞间通讯对于转移微环境的形成特别重要，其中外泌体蛋白改变了包括免疫系统细胞在内的不同细胞类型的行为。外泌体在包括血液、尿液和唾液在内的大多数体液中都能找到。最近，已经确定外泌体能从原发性肿瘤释放到循环中在转移灶产生之前，就在转移位置产生新的合适的微环境。尽管外泌体对于癌症进展具有明显的重要性，但是它们促进转移微环境形成的机制是非常复杂的并且没有完全理解，并且有多种因素在其中起作用。乏氧肿瘤细胞的外泌体的释放导致血管生成的增加和血管通透性增强。外泌体也促进细胞凝聚，从而增加循环肿瘤细胞的粘附力。也有研究认为肿瘤来源的外泌体通过抑制骨髓来源细胞的活化、肿瘤相关巨噬细胞和嗜中性粒细胞的活化，来抑制先天免疫反应。此外，肿瘤外泌体可能通过暴露NKGD配体引起NK细胞功能障碍，并通过抑制抗原呈递细胞和细胞毒性T细胞（阻断T细胞活化、增殖和增强T细胞凋亡）来阻碍适应性免疫应答。

单核细胞和巨噬细胞是转移微环境的重要组成部分，根据其是否处于激活状态（极化），能够起到肿瘤促进作用或抑制肿瘤的作用。 非经典的Ly6Clow单核细胞（PMo）（人类的CD14dim）最初被鉴定为能够去除受损的细胞/组织并解决血管炎症反应。为了维持细胞生长，PMo需要核受体Nr4a1（Nur77）。最近，Nr4a1阳性的PMo已被证明可以清除肿瘤细胞，从而减少肺部转移。然而，调节转移微环境的PMo数量的因素仍然是未知的。在这项研究里，研究人员发现从非转移性黑素瘤细胞释放的外泌体（ExoNM）可以被骨髓（BM）中的CD11b+骨髓细胞摄取，并引起Nr4a1驱动的Ly6C单核细胞的低扩增，其表现出水平较高的整合素-β2（ITGB2）、CX3CR1（fractalkine受体）和Nr4a1核受体，这些是PMo的重要因素。

色素上皮衍生因子（PEDF）以其强效的抗血管生成和抗癌作用而闻名。在黑色素瘤中，PEDF的丢失促进了早期侵袭性黑色素瘤的生长、侵袭和转移。PEDF也介导炎症和巨噬细胞极化的控制；然而，其基本的分子机制是未知的。在这项研究里，研究人员证明PEDF高水平存在于非转移性黑色素瘤细胞的外泌体表面，它的存在对于激活先天免疫反应和降低黑素瘤的转移至关重要。由外泌体触发的反应包括Nr4a1在BM单核细胞前体中的诱导，导致PMo的扩增、募集和TRAIL阳性肿瘤反应性巨噬细胞的分化，最后杀死和吞噬肿瘤细胞。通过免疫细胞消耗实验发现，PMo与NK细胞是一起参与肿瘤转移的减少的。该研究结果表明，转移前的肿瘤会产生先天性免疫反应（如PEDF）的触发，这是通过外泌体递送至免疫系统细胞而实现的；这些触发的丧失会造成免疫抑制并抑制转移癌细胞的免疫清除。

图1：非转移性黑素瘤细胞释放的外泌体（ExoNM）抑制肺转移

图2：非转移性黑素瘤细胞释放的外泌体（ExoNM）被单核细胞摄取触发免疫反应。

参考文献：Michael P. Plebanek et al. Pre-metastatic cancer exosomes induce immune surveillance by patrolling monocytes at the metastatic niche. NATURE COMMUNICATIONS,8:1319. DOI: 10.1038/s41467-017-01433-3