【2019-27期】This Week in Extracellular Vesicles

hzangs · 发表于 2019-7-8 11:40:22

本周hzangs在最新文献中选取了8篇分享给大家。第1篇文章研究了外泌体对CRISPR/Cas9的递送作用，研究表明外泌体可以递送基因编辑系统进入靶细胞并发挥编辑功能，这为基于基因编辑的治疗方法提供了新的系统递送策略但同时也增加了对这一编辑系统脱靶和安全性的担忧；第4篇文章介绍了细胞外囊泡在ROS清除和产生等方面的作用；第7篇文章研究了外泌体在白血病细胞“龛”结构中抑制正常造血干细胞的功能作用。相关文章的原文在周一前会发布到论坛同名贴下，需要的可以到论坛下载

1. Friend or Foe? Evidence Indicates Endogenous Exosomes Can Deliver Functional gRNA and Cas9 Protein.

有证据表明内源性外泌体可以携带并向靶细胞提供功能性gRNA和Cas9蛋白。

[Small] IF=10.856 PMID：31271518

摘要：聚集的规则间隔短回文重复序列（CRISPR）/相关核酸酶（Cas）系统是一种有效的基因编辑工具。在该研究中，我们发现单个引导RNA（gRNA）和Cas9蛋白可以独立地通过内源外泌体从表达CRISPR / Cas9的细胞中输出。进一步的实验证明，这些天然产生的内源性外泌体可用作载体，以递送功能性Cas9和乙型肝炎病毒（HBV）特异性gRNA，并切割在HuH7细胞或HeLa细胞中特异性gRNA识别的DNA。总之，该研究表明内源外泌体可以作为功能性gRNA和Cas9蛋白的安全有效的递送载体。同时，另一方面，内源外泌体介导的基因编辑活性向邻近和远处细胞或组织的递送可能进一步使关于CRISPR / Cas9系统的脱靶和安全性问题复杂化。

PS：这篇文章研究了内源性外泌体携带CRISPR/Cas9的可能性和功能性。研究证明了内源性外泌体可以携带这一基因编辑系统到达靶器官，并靶向受体细胞中gRNA特异性识别的DNA区域。这一研究为目前基于CRISPR/Cas9的基因靶向疗法提供了新的潜在应用策略，这使得靶细胞不再需要表达这一基因编辑系统，避免了病毒递送系统潜在的副作用。但是另一方面也产生了新的问题，由于这一研究证明了编辑系统可以通过囊泡在细胞间进行传递，这就是传统的通过靶细胞表达基因编辑系统来进行治疗的策略出现了新的隐患，脱靶和安全性问题需要进一步深入探讨。感兴趣的朋友们可以读读原文。该文章由北京大学的研究者们于近期发表于Small杂志。

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2. Bioinspired extracellular vesicles embedded with black phosphorus for molecular recognition-guided biomineralization.

嵌入黑磷的细胞外囊泡用于分子识别引导的生物矿化。

[Nat Commun] IF=11.878 PMID：31249296

摘要：细胞外囊泡（EV）参与细胞生理活动的调节和细胞外环境的重建。基质囊泡（MV）是由骨相关功能细胞释放的一种EV，它们参与细胞矿化的调节。在这里，我们报告利用嵌入了黑磷（BP）的生物激发的MV，并用细胞特异性适体功能化可用于刺激生物矿化。适体可以将生物激发的MV引导至靶细胞，并且来自BP的无机磷酸盐浓度的增加可以促进细胞生物矿化。这种MVs的光热效应还可以通过刺激热休克蛋白和碱性磷酸酶的上调表达来促进生物矿化过程。此外，这种MVs具有出色的骨再生性能。我们的策略提供了一种设计仿生工具的方法，以研究生物过程的机制，推动医学工程的发展。

PS：文章介绍了一种工程化改造细胞外囊泡的策略，改造后的细胞外囊泡可以用于促进生物矿化过程，从而为医学工程开发促进骨愈合等相关材料提供了基础理论和技术路线。

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3. Anti-angiogenesis triggers exosomes release from endothelial cells to promote tumor vasculogenesis.

抗血管生成触发外泌体从内皮细胞释放以促进肿瘤血管发生。

[J Extracell Vesicles] IF=11 PMID：31258881

摘要：尽管抗血管生成疗法（AAT）对多种恶性肿瘤具有一些作用，但它们受到随后的肿瘤血管发生和进展的限制。治疗效果可能并不理想。为了研究AATs后肿瘤血管发生和进展的机制，我们将microRNA（miR）-9转染到人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中，以模拟肝细胞癌中肿瘤相关的内皮细胞，并在体外和体内模拟AATs。我们发现给予血管生成抑制剂凡德他尼完全消除了miR-9诱导的血管生成并促进了HUVEC中的自噬，但这一过程诱导了富含血管内皮生长因子（VEGF）的外泌体的释放。这些富含VEGF的外泌体显着促进肝细胞癌中内皮血管和血管生成拟态发生及其在小鼠中的进展。另外，通过3-甲基腺嘌呤应用抗自噬，同样观察到AAT的类似作用。我们的研究结果表明，AATs和抗自噬治疗后的肿瘤血管发生和进展是由于内皮细胞和肿瘤细胞通过富含VEGF的外泌体之间的相互作用所导致的。

PS：抗血管生成疗法是经典的肿瘤治疗策略，已经有多种药物应用于临床治疗。但是这一疗法依旧存在诸多未能解决的问题。例如无法做到完全缓解，后期肿瘤可能产生抗药性等。这篇文章揭示了抗血管生成疗法诱导内皮细胞释放富含VEGF的外泌体从而促进肿瘤内部血管形成和血管拟态发生。这从全新的视角为我们揭示了抗血管生成疗法效果不如预期的原因。更多内容请关注往期推文：四川大学：抗血管生成疗法刺激内皮细胞释放外泌体促进肿瘤血管发生

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4. Microvesicles: ROS scavengers and ROS producers.

微囊泡：ROS清除者和ROS生产者。

[J Extracell Vesicles] IF=11 PMID：31258880

摘要：本综述分析了微泡与活性氧（ROS）之间的关系。这种关系是双向的;一方面，细胞产生的微泡的数量和受氧化应激条件的影响具有相关性;另一方面，微囊泡可以直接和/或间接地改变细胞外区室以及细胞内区室中的ROS含量。在这方面，微囊泡含有可以产生或清除ROS的促氧化剂或抗氧化剂。该机制特别适用于消除细胞外区室中的ROS。特别是内皮微泡含有特定的，发育良好的抗氧化机制。另一方面，微泡中包含的分子可以改变（激活或抑制）其靶细胞中的ROS代谢。这可以通过将包含在微泡中的ROS代谢酶掺入细胞中，或通过调节参与ROS代谢的信号传导途径来实现。蛋白质以及miRNA参与最后的这种效应。

PS：ROS是代谢过程中产生的，它对细胞具有极大的损伤。因此，细胞对ROS的清除是至关重要的。这篇综述文章介绍了细胞外囊泡与ROS的关系，可以帮助我们快速了解相关研究进展。

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5. Extracellular vesicles in type 2 diabetes mellitus: key roles in pathogenesis, complications, and therapy.

2型糖尿病中的细胞外囊泡：发病机制，并发症和治疗中的关键作用。

[J Extracell Vesicles] IF=11 PMID：31258879

摘要：2型糖尿病（T2DM）是一种慢性疾病，在全世界广泛流行。近年来，一些细胞外囊泡（EVs）在T2DM中的作用引起了人们的广泛关注。EV是从大多数细胞分泌的双层膜囊泡，并且可以通过在细胞之间转运参与体内调节各种生理和病理过程。最近，发现一些异常的EV可以通过诱导胰岛素抵抗而促成T2DM的发生，并且还可以参与T2DM的并发症。此外，一些干/祖细胞衍生的EV在T2DM的治疗中具有潜在的应用。本综述介绍了细胞外囊泡的基本概念，并总结了细胞外囊泡在T2DM的发病机制，并发症和治疗中的作用。

PS：细胞外囊泡在代谢过程中的作用研究报道比较多见，其在糖尿病等代谢疾病发病和疾病进展过程中的作用报道也比较多。这篇综述文章对细胞外囊泡在2型糖尿病发病和治疗中的作用进行了汇总报道。

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6. High-fidelity detection and sorting of nanoscale vesicles in viral disease and cancer.

高保真检测和分类病毒性疾病和癌症中的纳米级囊泡。

[J Extracell Vesicles] IF=11 PMID：31258878

摘要：生物纳米颗粒，包括病毒和细胞外囊泡（EV），作为生物标志物和疾病的介质或治疗方法，引起了许多医学领域研究者的兴趣。然而，由于粒子相关的散射光信号的重叠与来自漫散射光的背景仪器噪声的检测，外泌体和小病毒低于常规流式细胞仪的检测极限。为了识别，分类和研究不同的EV和其他纳米粒子集，我们开发了纳米级荧光分析和细胞分选（nanoFACS）方法，可以通过高速，高分辨率流式细胞仪以最大化的获得的信息和材料。该nanoFACS方法需要分析仪器背景噪声（此处定义为“参考噪声”）。通过这些方法，我们证明了可以使用荧光和散射光参数检测具有特定肿瘤抗原的肿瘤细胞衍生的EV。我们通过将两种不同的HIV菌株分选至> 95％纯度进一步验证了nanoFACS的性能，并证实了用nanoFACS分选的生物纳米材料的活力（感染性）和分子特异性（特异性细胞向性）。这种nanoFACS方法提供了一种独特的方法来分析和分类功能性EV和病毒子集，同时保留囊泡结构，表面蛋白特异性和RNA货物活性。

PS：这是一篇技术相关报道，第一单位是美国的NIH。文章主要介绍了他们开发的一种可以对纳米粒子进行分选的纳米流式分析系统。感兴趣的可以关注一下。

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7. Extracellular vesicles impose quiescence on residual hematopoietic stem cells in the leukemic niche.

细胞外囊泡作用于白血病“龛”中的残留造血干细胞并造成其静默。

[EMBO Rep] IF=8.383 PMID：31267709

摘要：骨髓微环境的逐步重塑被认为是白血病发生的一个组成部分。扩大急性髓性白血病（AML）克隆不仅改变基质组成，而且还积极约束造血功能，这是造成患者发病和死亡的重要原因。最近的研究揭示了长期造血干细胞（LT-HSC）对白血病生态位消除的惊人抵抗力。在这里，我们检查残留的LT-HSC在小鼠异种移植物的BM中的命运和功能，重点是AML衍生的细胞外囊泡（EV）的作用。AML-EV迅速进入HSC，其运输引发蛋白质合成抑制和LT-HSC静默。在机制上，AML-EV转移一组miRNA，包括靶向mTOR亚基Raptor的miR-1246，导致核糖体蛋白S6低磷酸化，这反过来损害LT-HSC中的蛋白质合成。虽然HSC在移植到AML初始环境时从静止状态恢复功能，但它们在再增殖能力方面保持相对增加。这些表型变化伴随着DNA双链断裂和持续DNA损伤反应的证据。总之，AML-EV有助于“龛”结构的依赖性，并在LT-HSC中引发持续的DNA损伤。

PS：文章介绍了在急性髓性白血病患者白血病细胞相关的“龛”中会有造血干细胞的存在，而这些造血干细胞会受到白血病细胞来源的细胞外囊泡的抑制，从而丧失造血能力。同时，白血病细胞来源的细胞外囊泡也会对造血干细胞造成持续性的DNA损伤。

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8. Targeting Exosomal EBV-LMP1 Transfer and miR-203 Expression via the NF-κB Pathway: The Therapeutic Role of Aspirinin NPC.

通过NF-κB途径靶向外泌体EBV-LMP1的转移和miR-203的表达：阿司匹林在NPC中的治疗作用。

[Mol Ther Nucleic Acids] IF=5.919 PMID：31265948

摘要：鼻咽癌（NPC）是一种侵袭性头颈部肿瘤，EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）是一种重要的病因。EBV癌蛋白潜伏膜蛋白1（LMP1）可以被转运到具有未知作用的外泌体中，并且这种转运是NPC治疗控制中的潜在问题。我们发现MicroRNA-203（miR-203）被LMP1下调，并且它在NPC中起肿瘤抑制剂的作用。在这项研究中，阿司匹林通过促进细胞中miR-203的表达来逆转上皮 - 间质转化（EMT），并且显着地，它抑制了EBV阳性细胞分泌的外泌体LMP1。外泌体LMP1产生需要核因子κB（NF-κB）活化。exo-LMP1摄取影响EBV阴性受体NPC细胞的EMT潜力。exo-LMP1水平在临床NPC血浆样品中上调。阿司匹林治疗显着抑制裸鼠的NPC肺转移。该研究表明，阿司匹林是一种很有前景的NPC治疗药物，它通过靶向exo-LMP1转移和LMP1对miR-203表达的调节作用。EBV可通过LMP1 / NF-κB/exo-LMP1轴调节其自身的肿瘤发生，这一发现为理解该肿瘤病毒的发病机制开辟了新的途径。我们的研究还阐释了外泌体LMP1或外泌体miR-203（exo-miR203）在侵袭性NPC中阿司匹林EBV靶向治疗应用的基本原理。

PS：文章阐释了NF-KB在鼻咽癌中调控外泌体内容物进而促进肿瘤进展的作用，并提出了通过阿司匹林进行治疗的策略。

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