前列腺癌细胞分泌外泌体中的透明质酸酶Hyal1促进基质细胞...

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前列腺癌细胞分泌外泌体中的透明质酸酶Hyal1促进基质细胞运动能力

透明质酸酶Hyal1在临床和功能上涉及前列腺癌的进展和转移。Hyal1的增加能够加速前列腺肿瘤细胞中的囊泡运输，从而通过增加肿瘤细胞的运动性和增殖并且增强其转移潜能。近日，来自内布拉斯加大学林肯分校的研究人员使用表达有Hyal1的前列腺肿瘤细胞来检测肿瘤细胞分泌的外泌体以及肿瘤相关成纤维细胞的变化，发现透明质酸酶Hyal1在前列腺肿瘤细胞外泌体中通过参与FAK介导的整合素信号传导来刺激前列腺基质细胞运动性。该研究发表于MATRIX BIOLOGY杂志上（IF 7.400）。

透明质酸（HA）稳态是正常细胞和组织功能所必需的，但是HA合成酶和转换酶的表达的改变在临床上和功能上涉及包括癌症在内的许多疾病的进展。透明质酸酶Hyal1的表达增加通过增加细胞运动性、肿瘤细胞囊泡运输速率和质膜受体更新而加速前列腺癌的转移。Hyal1是一种关键的HA转换酶，其在透明质酸酶中具有独特的功能，因为其在酸性条件下促进HA内吞吸收并主动催化HA降解。诸如由Hyal1产生的低分子量HA（LMW-HA）聚合物通过改变对细胞表面受体的亲和力影响与高分子量HA（HMW-HA）不同的细胞信号传导，这会影响结合亲合力并改变局部HA受体聚集。这些效应尚未完全被了解，也反映了HA代谢相关酶和受体在细胞微环境中的波动。

外泌体是小而稳定的囊泡，平均直径为50-100nm，由大多数细胞类型分泌。这些囊泡可以在血浆和其他体液中检测到，它们在癌症患者血液中显著增加，分泌量与肿瘤的侵袭性增加相关，并且通常具有诊断和预后评价潜力。在正常情况下，外泌体由细胞内多泡体（MVBs）向内萌芽而形成，当MVB与质膜融合时释放至细胞外空间。基于尺寸、形状、生物发生机制和标记蛋白的不同，外泌体​​区别于其他较大的胞外囊泡，有独特的特点。外泌体内的货物的装载似乎是一个规范化的过程，特定的生物分子（蛋白质和RNA）在外泌体中富集，然后可以从起源细胞携带到目标细胞。在癌症中，外泌体将分子信息从原发性肿瘤细胞到远处组织的循环转移而形成转移前生态位，然后诱导靶组织细胞的生理变化以促进肿瘤细胞的侵袭和增殖。在低氧条件下从前列腺肿瘤细胞释放的外泌体具有更高水平的四次跨膜蛋白、休克蛋白和多种信号分子，其增强了未暴露于缺氧的细胞中的运动性和侵袭性。因此，肿瘤内的微环境条件有可能通过促进特异性分泌的外泌体的释放来支持癌细胞的存活。

肿瘤相关的成纤维细胞对于肿瘤的基质微环境的影响是独特的。相对于正常的成纤维细胞，CAF的特征是增殖能力增加，收缩性、运动性、生长因子分泌和细胞外基质产生的改变。由肿瘤细胞发射的信号（其中一些是外泌体释放的）可激活成纤维细胞至癌症相关的成纤维细胞表型。例如，含有TGF-β1的外泌体以依赖于外泌体硫酸乙酰肝素的方式诱导前列腺基质成纤维细胞转化，这种方式不能被单独的可溶性TGF-β1在细胞中复制。此外，降解硫酸乙酰肝素的酶——乙酰肝素酶控制外泌体分泌、内容物和促进内皮细胞侵袭。乙酰肝素酶的过度表达或外源性乙酰肝素酶的治疗增加肿瘤外泌体分泌速率，这种现象取决于其催化活性。

前列腺肿瘤细胞比正常前列腺上皮细胞分泌更多的外泌体，并且这些外泌体产物能够改变基质细胞中的基因表达。过表达Hyal1的前列腺肿瘤细胞通过改变细胞表面整合素和钙粘蛋白来加速细胞囊泡的运输速率，从而增加自分泌增殖和运动性。这些改变依赖于Hyal1催化活性，但Hyal1在中性pH的细胞外空间中的活性很低。因此，Hyal1可能存在于肿瘤细胞释放的外泌体中。在这项研究中，研究人员发现Hyal1蛋白是由过表达Hyal1的前列腺肿瘤细胞系产生的外泌体的组分。外泌体Hyal1在调节肿瘤细胞自主功能和改变前列腺基质细胞的行为具有重要作用。Hyal1的催化活性对于富集外泌体中的Hyal1是必需的，其与外泌体中的LC3BII（一种自噬标志物）的存在增加有关。WPMY-1前列腺基质成纤维细胞在培养基中能够吸收摄取Hyal1阳性的外泌体内容物。用肿瘤外泌体处理前列腺基质细胞不影响细胞增殖，但以依赖于Hyal1催化活性的方式处理成纤维细胞能促进它们的迁移。外泌体处理的基质细胞的运动性的增加伴随着对IV型胶原基质粘附的增强。Hyal1在肿瘤来源的外泌体中的存在及其影响基质细胞行为的能力表明，通过外泌体进行的细胞间通讯是高水平Hyal1促进前列腺癌进展的新机制。

参考文献：McAtee CO, Booth C, Elowsky C, Zhao L, Payne J, Fangman T, Caplan S, Henry MD, Simpson MA. Prostate tumor cell exosomes containing hyaluronidase Hyal1 stimulate prostate stromal cell motility by engagement of FAK-mediated integrin signaling.  Matrix Biol. 2018 May 10. PubMed PMID: 29753676.