Oncogene：原发肿瘤来源的外泌体通过SMAD3调节CTC粘附促进肝...

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Oncogene：原发肿瘤来源的外泌体通过SMAD3调节CTC粘附促进肝癌转移

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肝细胞癌（HCC）是一种致命的转移肿瘤类型，关于HCC转移的机制尚不完全清楚。在这项发表于Oncogene杂志的研究中，来自浙江大学医学院梁廷波、白雪莉课题组的研究人员使用体内和体外模型，发现原发性肿瘤来源的外泌体（PTDEs）通过调节循环肿瘤细胞（CTC）增殖和粘附促进肺转移形成，并揭示了PTDE介导SMAD3-ROS信号通路诱导细胞粘附的分子机制。

肝细胞癌（HCC）是世界上最常见的癌症之一，特别是在包括中国在内的发展中国家。大多数HCC患者死于肿瘤转移，其机制尚不清楚。最新的转移模型证明肿瘤的转移来源于原发肿瘤的循环肿瘤细胞（CTC）。然而，原发肿瘤与转移瘤之间的关系尚不清楚。虽然关于肿瘤稳态的争论持续了一个多世纪，但临床研究表明，手术对转移的发展可能与密切有关。在特定部位如果只有单个CTC或含有少量癌细胞的CTC簇在血管中存在，它们会遭受局部免疫细胞的攻击在内的环境影响，因此这些癌细胞的存活是很困难的。因此原发性肿瘤可能为转移灶的形成还会提供额外的支持。最近的研究为这一假设提供了证据。例如，原发性肿瘤来源的外泌体（PTDEs）可以通过诱导免疫抑制、纤维化或炎症在预先确定的转移器官中产生转移前的微环境。然而，很少有研究关注PTDEs对CTC的影响。

CTC附着到血管内层是癌细胞外渗和随后转移灶的形成必不可少的步骤。对CTC粘附的干扰可以破坏CTC的定植。活性氧（ROS）是细胞粘附的重要调节因子，并且在CTC中观察了ROS水平升高。高ROS水平与HCC中增强的侵袭性和转移相关。然而，在循环的HCC细胞中，ROS和CTC粘附的调节在很大程度上是未知的。

外泌体是体内和体外大多数细胞类型分泌的一种囊泡，直径约为50 nm。它们中含有许多生物大分子，包括蛋白质和RNA，可以在细胞之间转移。在转移中，CTC和原发性肿瘤来源的外泌体（PTDE）相互接触的机会增加。因此，原发性肿瘤和CTC之间的PTDE介导的通信是有可能的。在本研究中，体外和体内数据显示HCC细胞以旁分泌和自分泌的方式促进癌细胞增殖和肺转移形成。研究人员发现HCC衍生的外泌体介导了这种现象，并观察到在这些恶性外泌体存在下细胞粘附加强。随后进一步确定了活性氧（ROS）能调节粘附分子。有趣的是，已附着的HCC细胞释放了含有SMAD3蛋白和mRNA的外泌体，这些外泌体被递送到其他HCC细胞并促进它们的粘附。这些外泌体在受体HCC细胞中诱导SMAD3信号传导并增加其粘附能力。此外，研究发现HCC患者外周血中存在SMAD3富集的外泌体，其水平与原发肿瘤的疾病分期和SMAD3表达有关。该研究提出了原发性HCC促进转移形成的可能机制，并揭示了SMAD3在外泌体介导的原发性和循环性HCC细胞之间通信中的作用。

参考文献：Fu Q, Zhang Q, Lou Y, Yang J, Nie G, Chen Q, Chen Y, Zhang J, WangJ, Wei T, Qin H, Dang X, Bai X, Liang T. Primary tumor-derived exosomesfacilitate metastasis by regulating adhesion of circulating tumor cells viaSMAD3 in liver cancer. Oncogene. 2018 Jul 10. doi: 10.1038/s41388-018-0391-0.