Circulation：糖尿病通过脂肪细胞sEV加剧心脏缺血/再灌注损伤

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Circulation：糖尿病通过脂肪细胞sEV的miR-130b-3p加剧心脏缺血/再灌注损伤

近日，美国Thomas Jefferson大学的马新亮教授和王亚静副教授在国际知名心血管杂志Circulation（影响因子23.054）上发表文章，首次报道了功能障碍性脂肪细胞衍生的sEV中miR-130b-3p的富集及其对心肌细胞中多种抗凋亡/心脏保护分子的抑制，是加剧糖尿病心脏MI/R损伤的新机制。靶向功能障碍的脂肪细胞和心肌细胞之间的miR-130b-3p介导的病理学交流可能是减轻MI/R损伤的糖尿病恶化的新策略。

心血管疾病是糖尿病患者发病和死亡的主要原因，该疾病在美国影响2360万人；在中国，成人糖尿病标化患病率为10.9%。肥胖、高血糖和高血脂症是糖尿病中最常见的代谢紊乱，是明确的心血管危险因素。但是，在最近的大规模临床试验中，严格的血糖控制未能证明对糖尿病患者的心血管死亡有益。迫切需要能够保护糖尿病心脏免于加重心肌缺血/再灌注损伤（MI/R）的新策略。

过去十年的研究使人们对脂肪细胞在健康和疾病中的作用有了更深入的了解。如今，脂肪细胞被认为是最大的内分泌器官，可产生多种调节远程器官功能的激素和细胞因子。越来越多的证据表明，内脏脂肪细胞功能异常会严重影响2型糖尿病和糖尿病性心血管并发症的发生/发展。全面了解糖尿病脂肪细胞在心脏病理生理中所起的分子机制，将有助于确定针对糖尿病个体MI/R损伤的新型有效疗法。

细胞外囊泡（EV）是全身性的信使，传递信号分子介导细胞间和器官间的通讯。不同生物发生途径的外泌体和微泡被称为小细胞外囊泡（sEV），是最重要的两种EV类型。最近的研究表明，脂肪细胞是循环中含miRNA的sEV的主要来源。在血清sEV中的653种可检测到的miRNA中，脂肪特异性Dicer KO小鼠中有419种被显著降低，其中88％的miRNA降低了四倍以上。更重要的是，肥胖/糖尿病中脂肪细胞sEV的功能失调会促进远端器官病理重塑。但是，以前尚未研究糖尿病是否以及如何改变脂肪细胞衍生的sEV，从而加剧MI/R损伤。加强我们对心脏病理学中脂肪细胞sEV的理解，将有助于进一步理解导致MI后糖尿病患者死亡率增加的机制，并有助于确定降低糖尿病MI死亡率的新治疗靶点。

利用体外分子机制研究和体内概念验证，该研究首次证明了，sEV将功能异常的脂肪细胞中的miR-130b-3p携带到心脏，抑制了多种抗凋亡/心脏保护分子，并加剧了MI/R损伤。靶向功能障碍的脂肪细胞和心肌细胞之间的miR-130b-3p介导的病理学交流可能是减轻MI/R损伤的糖尿病恶化的新策略。

高脂饮食脂肪细胞sEV中的miR-130b-3p增加

方法：给成年雄性小鼠喂食正常或高脂饮食12周。sEV（来自糖尿病血清、糖尿病脂肪细胞、或高葡萄糖/高脂质（HG/HL）处理的非糖尿病脂肪细胞）在冠状动脉结扎的远端心肌内注射。注射后48小时使动物经受MI/R。

结果：在非糖尿病性心脏中心肌内注射糖尿病血清sEV显著加重了MI/R损伤，这表现为心脏功能恢复较差、梗塞面积更大和心肌细胞凋亡更大。同样，心肌内或全身给予糖尿病脂肪细胞sEV或HG/HL处理的非糖尿病脂肪细胞sEV会显著加重MI/R损伤。糖尿病附睾脂肪移植显著增加了非糖尿病小鼠的MI/R损伤，而sEV生物发生抑制剂的给药显著减轻了糖尿病小鼠的MI/R损伤。机制研究发现，miR-130b-3p是糖尿病血清sEV的主要作用成分，糖尿病脂肪细胞sEV和HG/HL处理的非糖尿病脂肪细胞sEV中显著增加的分子。在接受糖尿病sEV注射的非糖尿病和糖尿病心脏中，成熟（而非原发性）miR-130b-3p显著增加。心肌内注射miR-130b-3p模拟物可显著加重非糖尿病小鼠的MI/R损伤，而miR-130b-3p抑制剂可显著减轻糖尿病小鼠的MI/R损伤。分子研究确定AMPKα1/α2、Birc6和Ucp3是miR-130b-3p的直接下游靶标。这些分子（特别是AMPKα2）的过度表达逆转了miR-130b-3p诱导的促凋亡/心脏有害作用。最后，来自2型糖尿病患者的血浆sEV中miR-130b-3p水平显著增加。糖尿病患者sEV孵育心肌细胞会严重加剧缺血性损伤，miR-130b-3p抑制剂可阻断这种作用。

肥胖/糖尿病小鼠脂肪细胞sEV加重MI/R损伤

What is new?

• 这项研究提供了第一个证据：sEV介导功能失调的脂肪组织与心脏之间的病理联系，加剧了肥胖症/糖尿病患者的缺血性心脏损伤。
• 这项研究表明，miR-130b-3p是介导糖尿病脂肪细胞sEV促凋亡作用的最重要分子。
• 这项研究将AMPK鉴定为新型miR-130b-3p靶标，揭示了糖尿病抑制AMPK表达并干扰细胞代谢的新机制。
  

What are the clinical implications?

• 预防或阻止脂肪细胞sEV异常产生的策略可能对肥胖/糖尿病中的缺血性心脏病有很大的潜在保护作用。
• 检测循环sEV携带的miR-130b-3p表达水平可预测肥胖/糖尿病患者的心脏损害程度和预后。
• 阻断miR-130b-3p生物发生的策略或施用miR-130b-3p拮抗剂可能会为糖尿病患者提供心脏保护。
  

参考文献：Gan L, Xie D, Liu J, Lau WB, Christopher TA, Lopez B, Zhang L, Gao E, Koch W, Ma XL, Wang Y. Small Extracellular Microvesicles Mediated Pathological Communications between Dysfunctional Adipocytes and Cardiomyocytes as a Novel Mechanisms Exacerbating Ischemia/Reperfusion Injury in Diabetic Mice. Circulation. 2020 Jan 10. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.042640. [Epub ahead of print]

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