南京医科：线粒体源circRNA促进慢性淋巴细胞白血病进展

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南京医科大学：线粒体基因组来源的circRNA mc-COX2作为癌基因促进慢性淋巴细胞白血病进展

环状RNA（circRNA）是一种新型的非编码RNA，目前现有的研究主要集中在核基因组衍生的-circRNA，但线粒体基因组衍生的circRNA的生物学和临床意义并不清楚，尤其是在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中。来自南京医科大学第一附属医院李建勇、金晖课题组的研究人员发现，线粒体circRNA mc-COX2在CLL患者的血浆外泌体中高表达，保护CLL细胞免于凋亡并促进细胞增殖，可能与CLL疾病进展有关。该研究发表于Molecular Therapy - Nucleic Acid杂志上。

图：mc-COX2在CLL患者的血浆外泌体中高表达并预测患者预后

慢性淋巴细胞白血病（CLL）以临床结果高度不稳定为特征，在西方国家是最普遍的不可治愈的B细胞肿瘤类型。在中国，CLL的发生率随着人口的老龄化、生活方式的西方化和临床诊断能力的提高而增加。许多CLL患者在治疗后可以无进展生存，但是存在高危因素的患者的预后较差。

线粒体被视为维持肿瘤细胞的生物能量、生物合成和代谢需求的重要工厂，并被认为是肿瘤治疗的主要靶标。线粒体代谢促进CLL中的氧化应激，并且CLL细胞中线粒体质量和数量发生了异常。令人鼓舞的是，研究人员发现了CLL患者血浆中的线粒体基因组环状RNA（mt-circRNA）有着独特的表达模式。mt-circRNA似乎表现出不同于核基因组（nu）-circRNA的新生物学特征。此外，由线粒体基因组编码的circRNA在线粒体与细胞核之间的通讯中也发挥着作用。据报道，circRNA是内源性非编码RNA的特殊家族，其特征是共价闭合的连续环状结构，没有5’ - 3’极性，具有高度的核酸外切酶耐受性，在各种组织和体液中广泛且稳定。越来越多的证据表明，circRNA在外泌体中富集并稳定存在，典型的外泌体是直径为30–100 nm的小膜囊泡。外泌体可通过在邻近细胞和远处细胞之间递送mRNA、非编码RNA（例如miRNA、长链非编码RNA、circRNA）和蛋白质，在调节信号传导中起关键作用。由于CLL患者的血浆中显示外泌体circRNA的特异性表达，因此探索circRNA的功能和临床意义非常重要。但是，在CLL中很少研究circRNAs作为潜在的治疗靶标，而mt-circRNAs的研究就更少了。

依鲁替尼（ibrutinib）是一种小分子布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，可诱导CLL细胞凋亡，对CLL患者表现出显著的疗效。但是，依鲁替尼的主要问题是患者的适用性和耐药性发生。 Venetoclax，一种B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）抑制剂，是治疗复发或难治性染色体17p缺失的CLL的另一种新的治疗选择。 BCL-2蛋白家族在程序性细胞死亡过程中起着至关重要的作用，通过线粒体介导的途径保护细胞免于凋亡，并且与耐药性相关。尽管这些小分子药物显著改善了CLL患者的治疗结果，但仍迫切需要筛选出与CLL发生和发展相关的更有效的生物标志物和潜在的治疗靶标。

在这项研究中，研究人员报道了一种新型的circRNA，即mc-COX2，该circRNA是通过从线粒体基因组上的COX2基因反向剪接而产生的。研究人员试图确定mc-COX2的新特征，并认为它是可能参与CLL进展的mt-circRNA之一。结果显示，mc-COX2在CLL患者血浆外泌体中高表达，mc-COX2的上调与白血病的发生和CLL患者的生存率正相关。此外，功能分析表明，mc-COX2可能表现出一些不同于核基因组circRNA的生物学特性，与常规核基因组circRNA不同，mc-COX2的稳定性较差，并且可能通过新机制发挥作用，而不是传统意义上充当竞争性内源RNA。mc-COX2的内源性还原可影响线粒体功能，抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡。研究人员还筛选并测试了几种可减少mc-COX2生成的化合物和小分子抑制剂，并发现CLL细胞中mc-COX2的沉默增强了治疗药物的抗肿瘤作用。因此，靶向线粒体的这些化合物或抑制剂对CLL细胞具有功效，并与沉默mc-COX2具有协同的抗肿瘤作用。这些发现证明，mc-COX2是血浆中高度表达的重要mt-circRNA，来源于CLL细胞并由外泌体递送，与CLL的进展和预后密切相关。

参考文献：Wu Z, Sun H, Wang C, et al. Mitochondrial Genome-Derived circRNA mc-COX2 Functions as an Oncogene in Chronic Lymphocytic Leukemia. Mol Ther Nucleic Acids. 2020; 20: 801‐811.