河南省肿瘤医院：骨髓MSC外泌体降低肺癌细胞的顺铂耐药性

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河南省肿瘤医院：骨髓间充质干细胞来源的外泌体miR-193a通过靶向LRRC1降低非小细胞肺癌细胞的顺铂耐药性

外泌体可以通过转移遗传物质来介导细胞通讯，microRNA-193a（miR-193a）对非小细胞肺癌（NSCLC）细胞进程的抑制作用。但是，此前尚未在NSCLC中明确探讨miR-193a如何传递至肿瘤细胞以及外泌体中miR-193a的功能。来自郑州大学附属肿瘤医院/河南省肿瘤医院吴红波课题组的研究人员发现，骨髓间充质干细胞来源的外泌体miR-193a通过靶向LRRC1 mRNA，降低非小细胞肺癌细胞的顺铂耐药性。该研究发表于Cell death & disease杂志上。 肺癌是世界上最常见的癌症类型，造成了严重的社会负担。据估计，在中国每年新诊断出的肺癌患者超过7,333,000人，死亡人数为6,102,000人。作为最常见的肺癌亚型，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的近80％。据统计，NSCLC患者的5年生存率很低，为21％。肺癌的发病机制与生活环境、遗传指标和吸烟相关，而肺癌的发生与基因介导有关。呼吸困难、疼痛、疲劳、焦虑、食欲不振、抑郁和睡眠障碍都是NSCLC的明显症状。靶向顺铂（DDP）的化疗是肺癌的常规治疗方法，但是化疗耐药性和不良反应（尤其是心脏毒性）限制了其疗效。因此，如何克服DPP耐药性是非小细胞肺癌治疗的当务之急。 骨髓间充质干细胞（BMSCs）是多能干细胞，可以被募集到肿瘤中并有助于癌症的发展。外泌体是具有膜结构的封闭囊泡，参与细胞间通讯。外泌体负载蛋白质、脂质和核酸，例如mRNA和microRNA（miRNA），可用作癌症的生物标记物。miRNA是一种由22–25个核苷酸组成的小型非编码RNA，与通过抑制靶基因表达来调节病理生理过程。miRNA可以诱导其mRNA靶标的翻译抑制或降解，因此构成了mRNA表达的转录后调控的关键部分。此外，外泌体miRNA也与癌症进展密切相关。一项研究表明，在低氧条件下，BMSC衍生的外泌体miRNA促进了肺癌细胞的转移行为。研究表明，穹窿蛋白介导的miR-193a向外泌体的分选可促进结肠癌的进展。miR-193a是一种抑制性miRNA，miR-193a的上调通过调节癌基因来抑制增殖并促进细胞凋亡。有研究显示，miR-193a抑制细胞增殖和侵袭，同时增强NSCLC的凋亡。另外，有研究表明miR-193a基因去甲基化可减弱NSCLC细胞的增殖并促进细胞凋亡。富含亮氨酸的重复序列（LRR）是20-29个残基序列基序，存在于多种具有多种功能的蛋白质中。富含亮氨酸的重复序列蛋白1（LRRC1）是一种524个氨基酸的蛋白，属于cl15309和pfam13855家族，也称为LANO蛋白。前人的研究显示，LANO/LRRC1可以作为正常和肿瘤乳腺上皮细胞中的干细胞标记物。研究人员认为，miR-193a可能在NSCLC中是一种新型生物标志物，并认为通过调节LRRC1表达可以阐明miR-193a对NSCLC的DDP抗性的影响。 在这项研究里，研究人员旨在揭示NSCLC顺铂（DDP）抗性中的外泌体miR-193a的作用。研究人员筛选了A549和H1299细胞系，并将其亲本细胞和耐药细胞与人骨髓间充质干细胞（BMSCs）衍生的外泌体（BMSC-Exo）共培养，然后用miR-193a模拟物或si-LRRC1转染的细胞，以检测NSCLC细胞的集落形成、迁移、凋亡、侵袭和增殖。同时进行了体内实验以验证体外结果。结果显示，上调miR-193a、下调LRRC1的BMSC-Exo抑制了NSCLC亲本细胞和耐药细胞的集落形成、侵袭、增殖和迁移以及晚期凋亡。BMSC-Exo与上调的miR-193a结合可降低NSCLC小鼠的肿瘤体积和重量。功能研究显示，BMSC-Exo联合miR-193a可通过下调LRRC1抑制集落形成、侵袭、迁移和增殖，并促进NSCLC DDP耐药细胞的凋亡。因此，该研究确立了骨髓间充质干细胞来源的外泌体miR-193a通过靶向LRRC1降低非小细胞肺癌细胞的顺铂耐药性。

图：miR-193a上调和LRRC1下调的BMSC-Exo抑制肿瘤迁移和侵袭，同时促进NSCLC细胞凋亡，并抑制NSCLC小鼠的肿瘤生长。 参考文献：Bone marrow mesenchymal stem cells-derived exosomal microRNA-193a reduces cisplatin resistance of non-small cell lung cancer cells via targeting LRRC1. Cell Death Dis. 2020 Sep 25; 11(9):801.