【2020-34期】This Week in Extracellular Vesicles

hzangs

本周hzangs在最新文献中选取了10篇分享给大家。第1篇文章主要介绍了放疗过程可以激活巨噬细胞介导的促炎作用，这一过程中还有细胞外囊泡的参与；第2篇文章介绍了甲型凝集素与细胞外囊泡膜相互作用促进膜破裂；第5篇文章介绍了利用细胞外囊泡进行放疗保护，减弱病人的认知衰退；第6篇文章介绍了利用血清替换的策略来降低病人体内可溶性PD-L1和PD-L1阳性细胞外囊泡；第9篇文章介绍了利用肿瘤高代谢能力来构建细胞外囊泡靶向性治疗策略。相关文章的原文在周一前会发布到论坛同名贴下，需要的可以到论坛下载

1.Short-course radiotherapy promotes pro-inflammatory macrophages via extracellular vesicles in human rectal cancer. 短程放疗通过人直肠癌中的细胞外囊泡促进促炎性巨噬细胞。[J Immunother Cancer] IF=9.913   PMID：32817359摘要：肿瘤相关巨噬细胞（TAM）构成肿瘤基质中最丰富的免疫细胞，取决于其极化状态，从而引发促炎（M1）或免疫抑制（M2）反应。肿瘤免疫治疗的进展要求详细了解常规应用于直肠癌患者的放射线潜在的免疫原性机制。为了测试放疗对TAM的作用，我们对人直肠癌的离体照射组织样本进行了体外测试，并通过流式细胞仪评估了表型。我们进一步评估了短程放疗后患者组织切片中白细胞亚群的分布，并使用免疫染色方法将结果与未预处理的直肠癌进行了比较。由巨噬细胞，与癌症相关的成纤维细胞和癌细胞系组成的器官型分析（OTA）用于剖析辐射在巨噬细胞中的免疫学后果。我们证明，直肠癌患者中的短程新辅助放疗与TAM极化向M1样促炎表型的转变有关。另外，离体照射引起吞噬活性的增加和与T细胞活化所必需的刺激信号有关的标志物的表达增强。在OTA中，我们观察到巨噬细胞极化的这种改变可能是由辐射的肿瘤细胞衍生的细胞外囊泡（EV）介导的。我们从被辐射的肿瘤细胞中鉴定出EV中的高迁移率族框1作为该串扰中的潜在效应子信号。我们的发现强调了巨噬细胞通过减少其免疫抑制表型并激活促炎症反应而成为直肠癌中潜在的效应细胞。我们的数据表明，可将用于直肠癌的临床短期放射疗法用于刺激免疫原性巨噬细胞，并建议针对巨噬细胞的极化状态以增强未来的免疫治疗策略。
2.High-Speed AFM Reveals Molecular Dynamics of Human Influenza A Hemagglutinin and Its Interaction with Exosomes. 高速原子力显微镜揭示了人类甲型流感血凝素的分子动力学及其与外泌体的相互作用。[Nano Lett] IF=11.238   PMID：32787163摘要：甲型血凝素（HA）是介导宿主嗜性和病毒感染性的关键毒力因子之一。目前，HA的融合转变机制仍然难以捉摸。在这里，我们使用高速原子力显微镜（HS-AFM）来解读HA的分子动力学及其与外泌体的相互作用。我们的数据表明，HA在中性缓冲液中的天然构象是椭圆形的，并且HA在酸性缓冲液中经历了构象变化。HS-AFM对融合转变的实时可视化表明，该机制可能适合“开笼”模型，并且HA中间体呈Y形。HA和外泌体在酸性缓冲液中的牢固相互作用表明融合肽插入到外泌体层中，随后使该层不稳定，导致外泌体变形或破裂，释放出外泌体内容物。相反，在中性缓冲液中，HA-外泌体的相互作用较弱，因为该相互作用是由HA受体结合位点与外泌体上的受体之间的弱键介导的。
3.Supramolecular Nanofibers Containing Arginine-Glycine-Aspartate (RGD) Peptides Boost Therapeutic Efficacy of Extracellular Vesicles in Kidney Repair. 包含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）肽的超分子纳米纤维增强肾小管修复中细胞外囊泡的治疗功效。[ACS Nano] IF=14.588   PMID：32790341摘要：源自间充质干细胞（MSC-EVs）的细胞外囊泡（EVs）被认为是一种有前途的无细胞急性肾损伤（AKI）治疗方法，它避免了与直接植入细胞有关的安全性问题。然而，MSC-EV的低稳定性和保留性限制了它们的治疗功效。RGD（Arg-Gly-Asp）肽与整联蛋白牢固结合，而整联蛋白已在MSC-EV膜的表面被发现；然而，RGD尚未应用于细胞外囊泡以增强和延长其生物利用度。在这里，我们开发了RGD水凝胶，我们认为它可以增强MSC-EV在AKI模型治疗中的功效。体内对标记的细胞外囊泡的追踪显示，RGD水凝胶可提高细胞外囊泡的保持力和稳定性。整合素基因敲低实验证实，EV-水凝胶相互作用是由RGD-整合素结合介导的。肾内注射到小鼠AKI模型中后，EV-RGD水凝胶对肾功能提供了卓越的抢救作用，减轻了组织病理学损伤，减少了肾小管损伤，并促进了AKI早期阶段的细胞增殖。RGD水凝胶在慢性阶段还增强了MSC-EV的抗纤维化作用。进一步的分析表明，MSC-EV中存在microRNA let-7a-5p是导致AKI中细胞凋亡减少和细胞自噬升高的机制。总之，RGD水凝胶促进了MSC衍生的let-7a-5p的细胞外囊泡，提高了针对AKI的修复潜力。这项研究开发了RGD支架，以增加EV整联蛋白介导的负荷，进而改善肾修复的治疗功效。因此，该策略为增强效率的无细胞治疗提供了MSC-EV应用的启示。
4.MSC-derived exosomes protect against oxidative stress-induced skin injury via adaptive regulation of the NRF2 defense system. MSC衍生的外泌体通过对NRF2防御系统的适应性调节来防止氧化应激诱导的皮肤损伤。[Biomaterials] IF=10.317   PMID：32791387摘要：氧化应激是由伤害性刺激（例如紫外线）引起的皮肤损伤的主要原因。目前，由于它们的免疫调节特性，作为纳米治疗剂的间充质干细胞衍生的外泌体（MSC-Exo）已引起了相当大的关注。在这里，我们研究了MSC-Exo对H2O2刺激的表皮角质形成细胞和紫外线照射的野生型和核因子-类胡萝卜素2相关因子2（Nrf2）敲除的细胞和动物模型的氧化损伤的治疗作用。我们的发现表明，MSC-Exo处理减少了H2O2刺激的角质形成细胞或紫外线照射的小鼠皮肤中活性氧的产生，DNA损伤，异常钙信号传导和线粒体变化。外泌体疗法还改善了抗氧化能力，其表现为三价铁离子降低氧化应激诱导的细胞和皮肤损伤中的抗氧化能力以及谷胱甘肽过氧化物酶或超氧化物歧化酶活性。另外，它减轻了细胞或动物模型中对炎症和氧化的细胞和组织学反应。此外，NRF2信号通路参与了MSC-Exo的抗氧化活性，而Nrf2的敲低减弱了MSC-Exo在体外和体内的抗氧化能力，表明这些作用部分是由NRF2信号通路介导的。这些结果表明，MSC-Exo可以通过自适应调节NRF2防御系统来修复氧化应激诱导的皮肤损伤。因此，MSC-Exo可用作潜在的皮肤病学纳米治疗剂，用于治疗氧化应激诱导的皮肤疾病或病症。
5.Extracellular vesicle-derived miR-124 resolves radiation-induced brain injury. 细胞外囊泡来源的miR-124解决了辐射诱发的脑损伤。[Cancer Res] IF=9.727   PMID：32816912摘要：放射诱发的认知功能障碍（RICD）是在进行颅内放疗以控制CNS癌症后面临的一个逐步恶化的健康问题。使用人类神经干细胞（hNSC）移植在啮齿动物中治疗RICD已经取得了一些成功，但是该过程具有侵入性，需要免疫抑制，并且可能引起其他并发症，例如畸胎瘤形成。细胞外囊泡（EV）是纳米级的膜结合结构，其包含可轻松从条件培养基中分离的内容物，包括mRNA，microRNA，蛋白质和脂质。先前已经证明，hNSC衍生的EV使用免疫受损的啮齿动物模型在颅内照射后可分辨RICD。在这里，我们使用具有免疫能力的野生型小鼠来证明，经眼眶后静脉注射或颅内移植静脉内给予hNSC衍生的EV治疗可改善9 Gy仅头照射后的认知功能障碍。通过仅一次EV治疗，不仅在早期（五周）改善了在新颖位置识别，新颖物体识别和时间顺序任务上评估的认知功能，而且在照射后的延迟时间（六个月）得到了改善。通过减少激活的小胶质细胞，可以改善行为预后与减少神经炎症。为了确定作用机理，分析EV货物与miRNA（miR-124）有关，认为它是RICD缓解的潜在候选者。此外，病毒载体介导的miR-124在辐射脑中的过表达改善了RICD，并减少了小胶质细胞的激活。我们的发现首次证明，通过涉及miR-124的机制，hNSC衍生的EV的全身给药可消除颅内照射的野生型啮齿动物的RICD和神经炎症。
6.Therapeutic plasma exchange clears circulating soluble PD-L1 and PD-L1-positive extracellular vesicles. 治疗性血浆交换可清除循环中的可溶性PD-L1和PD-L1阳性细胞外囊泡。[J Immunother Cancer] IF=9.913   PMID：32817395摘要：反式程序性死亡配体1（PD-L1）来源于三种已知形式的恶性细胞。高水平的分泌剪接变体PD-L1（sPD-L1），ADAM10 / ADAM17脱落的sPD-L1和PD-L1阳性细胞外囊泡（evPD-L1）均预示预后不良且对PD-（L）的检查点抑制剂反应有限。据我们所知，没有临床干预措施可以减少这些循环形式的细胞外PD-L1中的任何一种。在这里，我们探索治疗性血浆置换（TPE）作为减少循环细胞外PD-L1的治疗方法。在黑色素瘤患者中，高于0.277 ng / mL的sPD-L1水平可预测总体生存期较差。对于非恶性适应症接受TPE的患者，每次TPE疗程均去除血浆中可检测到的平均70.8％sPD-L1和73.1％evPD-L1。TPE还减少了总的和ADAM10阳性的细胞外囊泡。在这里，我们报道了第一个已知的从体内血浆中去除sPD-L1或evPD-L1的临床干预措施。TPE可在体内降低血浆sPD-L1和evPD-L1，并可能在免疫治疗中发挥作用。TPE也可能在患有其他细胞外囊泡相关疾病的患者中有用。
7.Immune profiling of plasma-derived extracellular vesicles identifies Parkinson disease. 血浆来源的细胞外囊泡的免疫分析可鉴定帕金森氏病。[Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm] IF=7.724   PMID：32817412摘要：要开发基于帕金森病（PD）和非典型帕金森病（AP）的血浆来源的细胞外囊泡（EV）亚群的诊断模型，我们应用了创新的基于流式细胞术的多重珠子平台。从PD，匹配的健康对照，多系统萎缩症（MSA）和患有病因的AP（AP-Tau）中分离血浆来源的EV。通过流式细胞仪测量37个EV表面标志物的表达水平，并与临床量表相关。通过监督的机器学习算法建立了基于EV表面标记表达的诊断模型，并在外部队列中进行了验证。根据临床诊断，与炎症和免疫细胞相关的EV表面标志物的独特库可将患者分层。PD和MSA显示出更多的过度表达的免疫标志物，提示PD和MSA与AP-Tau相比有不同的免疫失调。复合EV标记的接收器工作特性曲线分析显示，PD（曲线下面积[AUC] 0.908；灵敏度96.3％，特异性78.9％）和MSA（AUC 0.974；灵敏度100％，特异性94.7％）的最佳诊断性能，AP-Tau的准确度也很高（AUC 0.718；灵敏度77.8％，特异性89.5％）。经过内部和外部验证后，基于EV标记表达的诊断模型可正确分类88.9％的具有可靠诊断性能的患者。血浆EV的免疫特征分析是朝着PD和AP疾病生物标志物鉴定迈出的关键一步。
8.Exosomes and GPI-anchored proteins: Judicious pairs for investigating biomarkers from body fluids. 外泌体和GPI锚定的蛋白质：用于研究体液中生物标志物的绝佳组合。[Adv Drug Deliv Rev] IF=13.3   PMID：32828789摘要：外泌体是细胞主动释放的50-100nm的膜状囊泡，其可以指示患病的细胞状态。它们包含各种分子-蛋白质，mRNA，miRNA，脂质-被积极研究作为潜在的生物标记。此后，我提出了一些论点，以支持糖基磷脂酰肌醇固定蛋白（GPI-APs）作为生物标志物，特别是癌症疾病的生物标志物的潜在用途。在进一步讨论这类蛋白质作为潜在的外泌体生物标记物的优势之前，我将简要介绍外泌体领域的读者并回顾GPI-AP的各种功能。我将以一些已经被证明是良好的预后标志物的外泌体GPI-AP实例以及开发出的量化这些外泌体生物标志物的创新方法作为最后的例子。
9.Intercellular delivery of bioorthogonal chemical receptors for enhanced tumor targeting and penetration. 细胞间递送生物正交化学受体以增强肿瘤靶向和穿透力。[Biomaterials ] IF=10.317   PMID：32827798摘要：使用生物配体的靶向药物递送可以提高癌症治疗的准确性。然而，由于靶向受体在肿瘤细胞中的缺乏和异质分布，这种主动靶向策略在肿瘤靶向和穿透能力方面受到限制，从而不利于治疗结果。在这项研究中，我们开发了一种替代的主动靶向策略，可通过合成纳米颗粒介导的代谢肿瘤配体标记增强肿瘤的靶向性和穿透性，以结合生物正交化学受体结合体内生物正交化学受体进行细胞间递送。简而言之，首先通过纳米级代谢前体（Az-NP）通过增强的渗透性和保留（EPR）效应以及肿瘤细胞的代谢工程，在血管周肿瘤细胞上标记出含人工叠氮化物的配体。通过血管周围肿瘤细胞分泌的细胞外囊泡（EV）的转运，含叠氮化物的配体可以在细胞间自主转运到相邻细胞，并进一步扩散到整个肿瘤组织，并在不靠近血管的细胞上标记生物正交配体。然后，通过体内生物正交点击反应，静脉注射水溶性二苯并环辛炔修饰的二氢卟酚e6（DBCO-Ce6）与细胞表面的叠氮化物基团选择性，有效且不可逆地反应。通过这种策略，DBCO-Ce6的肿瘤积累和渗透增强，从而通过光动力疗法的激光照射提高了治疗效率。因此，通过EPR效应与生物正交点击化学相结合的纳米粒子介导的代谢标记，人工合成的含叠氮化物的配体靶向策略可为广泛的应用提供增强肿瘤靶向和渗透性的替代策略。
10.Hypoxic gastric cancer-derived exosomes promote progression and metastasis via MiR-301a-3p/PHD3/HIF-1α positive feedback loop. 缺氧性胃癌衍生的外泌体通过MiR-301a-3p / PHD3 /HIF-1α正反馈回路促进进展和转移。[Oncogene] IF=7.971   PMID：32826951摘要：缺氧肿瘤微环境（TME）是实体癌的普遍特征，并与不良预后相关。肿瘤来源的外泌体现在显着牵涉介导TME中的细胞通讯和相互作用。本研究的目的是鉴定参与胃癌（GC）进展和转移的外泌体miR-301a-3p。在这里，我们发现缺氧以HIF-1α依赖的方式促进GC外泌体释放和miR-301a-3p表达。在低氧TME中，富集的miR-301a-3p可以通过外泌体在GC细胞之间传播，然后通过靶向PHD3来抑制HIF-1α降解。HIF-1α和miR-301a-3p之间的这种协同正反馈回路促进了GC的增殖，侵袭，迁移和上皮-间质转化。在临床样品中，我们进一步发现血清中循环的外泌体miR-301a-3p与腹膜转移呈正相关。总体而言，这些数据表明，GC细胞可以在低氧TME中生成富含miR-301a-3p的外泌体，从而有助于HIF-1α积累并促进GC恶性行为和转移。外泌体miR-301a-3p /HIF-1α信号轴可能是有转移性的GC的有希望的预测指标和潜在的治疗靶标。