复旦大学：高转移性肝癌细胞外泌体S100A4促进肿瘤转移

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复旦大学：高转移性肝癌细胞来源的外泌体S100A4通过激活STAT3通路促进肿瘤转移

细胞间通讯在肿瘤进展和转移中起着重要作用。然而，这些肿瘤细胞之间如何通过外泌体相互作用尚不完全清楚。来自复旦大学肿瘤转移研究所钦伦秀、董琼珠课题组的研究人员对具有不同转移潜能的肝细胞癌细胞的外泌体进行蛋白质谱鉴定，发现源自高转移细胞的外泌体 S100A4 增强了低转移细胞的干性和转移潜力。该研究发表于SignalTransduction and Targeted Therapy杂志上。

肿瘤转移和复发是90% 的癌症患者的死亡原因，是恶性肿瘤最显著的特征。半数以上的肝细胞癌 (HCC) 患者在手术切除后 5 年会发生肿瘤复发，是HCC预后不良的主要原因。肿瘤内的异质性导致耐药性和治疗后肿瘤复发。因此，需要了解 HCC 的肿瘤内异质性以及转移潜力的关键驱动因素。

细胞间通讯在肿瘤进展和转移中起着重要作用。经典的通讯方式包括细胞间接触和可溶性分子（如生长因子和细胞因子）的分泌。近年来，外泌体是一种有效的细胞间信号传递系统，在临近区域以及远端器官都起作用，被确定在癌症转移中起关键作用。这些具有脂质双层膜的纳米囊泡含有多种成分，包括蛋白质、脂质和核酸，起源于细胞内的多泡体。外泌体介导的细胞间通讯被广泛认为是肿瘤侵袭的强大促进剂。研究发现，EGFRvIII突变的神经胶质瘤细胞具有高度侵袭性，可以通过外泌体传递突变的EGFRvIII蛋白来显著增强EGFRvIII野生型细胞的恶性肿瘤。高转移性黑色素瘤的外泌体可以增强骨髓祖细胞的恶性程度。然而，对具有不同转移潜能的 HCC 细胞之间通过外泌体进行细胞间通讯的理解是仍然很局限。

S100 钙结合蛋白 A4 (S100A4) 是 S100 家族的成员。S100A4 通过调节粘附、细胞外基质重塑和细胞运动性在肿瘤转移中发挥重要作用。肝癌相关间充质干细胞分泌的 S100A4 通过 miR155-SOCS1-MMP9 促使 HCC 侵袭性增加。膀胱癌外泌体处理后可以上调尿路上皮细胞中的S100A4。S100A4 还可调节胰腺癌外泌体介导的转移前生态位的形成。

在这项研究中，研究人员揭示了外泌体在肿瘤转移中的功能作用以及对HCC的潜在预后价值。研究人员从不同转移潜能的 HCC 细胞中提取了外泌体，在体外和体内均评估了来自高度转移性HCC细胞（HMH）的外泌体的促转移作用。外泌体蛋白通过 iTRAQ 质谱被鉴定，并在细胞系、异种移植肿瘤样本和功能分析中得到验证。HMH释放的外泌体显著增强了低转移性HCC细胞（LMH）的体外侵袭和体内转移。S100A4被鉴定为源自 HMH 的外泌体中的功能因子。与 S100A4低表达的外泌体或对照相比，富含 S100A4 的外泌体在体外和体内均显著促进肿瘤转移。此外，外泌体 S100A4 可以诱导骨桥蛋白 (OPN) 以及其他肿瘤转移/干细胞相关基因的表达。外泌体S100A4通过STAT3磷酸化激活OPN转录。血浆中S100A4含量高的HCC患者的预后也较差。总之，来自 HMH 的外泌体可以促进 LMH 的转移潜能，而外泌体 S100A4 是 HCC 转移的关键增强剂，激活 STAT3 磷酸化并上调 OPN 表达。这表明外泌体 S100A4 是 HCC 转移的新型预后标志物和治疗靶点。

参考文献：ExosomalS100A4 derived from highly metastatic hepatocellular carcinoma cells promotesmetastasis by activating STAT3. Signal Transduct Target Ther. 2021May 26;6(1):187.