Cell：内皮细胞与脂肪细胞间的细胞外囊泡交流参与机体代...

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Cell：内皮细胞与脂肪细胞间的细胞外囊泡交流参与机体代谢平衡调节

细胞外囊泡在内皮细胞和脂肪细胞之间交换蛋白质和脂质信号，传递有关脂肪组织中血液营养状态变化的信息

脂肪组织（adipose tissue, AT）与其他器官之间的激素交流对于维持全身代谢健康是必不可少的。尽管细胞外囊泡（EV）在肿瘤学中已经有较多研究，但是研究最近才发现它们在代谢信号的器官-器官通信中的重要作用。EVs的类型有多种，但是在信号传导的情况下，外泌体和微泡发挥着更为显著的作用。外泌体通常具有纳米尺寸范围（30-150nm）的显著特征，并含有特定的生化标记，如TSG101和ALIX的富集，外泌体是胞内体起源。微囊泡的大小范围为50-1,000nm，并且源自质膜的出芽。鉴于生物化学性质的相似性和大小的重叠，通常难以通过实验来区分外泌体和小的微泡。因此，通用术语小EV（sEV）通常用于描述通过100,000×g离心得到的这种高度异质的EV群体。

许多细胞类型分泌富含蛋白质和miRNA的sEV，其对受体细胞具有复杂的影响。由脂肪细胞产生的sEV在黑素瘤细胞中诱导侵袭性代谢表型，促进肺癌细胞的转移，并改变肝细胞中的TGF-β信号传导。从脂肪组织中的其他细胞分泌的sEV，例如巨噬细胞或干细胞，当注射到小鼠体内时也会产生惊人的全身效应，例如改变全身胰岛素敏感性、葡萄糖耐量和炎症，这为肥胖和2型糖尿病的治疗提供了新的途径。尽管sEV可能被设计为提供药物递送的载体，但令人惊讶的是，最有希望的治疗应用是通过利用天然EV的特征——细胞合成的蛋白质、脂质、miRNA的混合物和靶向机制。

这些研究为我们继续了解细胞特异性sEV如何调节全身代谢奠定了重要基础。然而，尚不清楚组织来源的EV是否也参与组织内的细胞间通信。在肿瘤微环境研究中，EV已成为肿瘤细胞和基质细胞之间调节增殖、存活和免疫的重要信号传导机制。来自德克萨斯大学西南医学中心的研究人员在最新一期的Cell杂志上发表题为“An Endothelial-to-Adipocyte Extracellular Vesicle Axis Governed by Metabolic State”的文章，报道了在代谢调节的背景下，sEV介导脂肪组织中细胞间通讯的一种形式，有助于脂肪细胞和基质血管细胞之间的多方面沟通交流。

该文报告了存在于白色脂肪组织中的EV库，介导了不同细胞类型之间的物质交流。这种现象在脂肪细胞特异性caveolin 1（cav1）敲除（KO）小鼠模型中表现显著。Cav1是一种重要的膜结合结构和信号蛋白，在脂肪细胞和内皮细胞（ECs）中含量很高。尽管成功敲除了cav1基因，但仍然可以在脂肪细胞中检测到cav1蛋白。研究发现这是sEV介导的从相邻EC到脂肪细胞的cav1运输的结果。研究人员使用cav1作为脂肪组织EV的标记物，并开发了一种新的细胞特异性miniSOG标记的cav1过表达的小鼠模型。该模型与细胞特异性膜光环（membrane-halo）小鼠相结合，研究人员第一次追踪到体内不同细胞类型之间EV的运动。这些脂肪组织sEV富含蛋白质和鞘脂，赋予其一系列信号传导能力。研究显示在禁食状态下脂肪组织sEV产生增加，部分原因是由于胰高血糖素刺激的EC的sEV分泌。在从遗传和饮食诱导的肥胖小鼠模型中分离的EC不存在这种反应。

该机制有助于将血浆成分从EC转移至脂肪细胞。证据表明细胞外分子被EC吸收并包装到sEV中，标志着血源信号被整合并供应给脂肪组织的新机制。通过禁食/再喂食和肥胖对转移事件进行生理调节，表明EV参与组织对全身营养状态变化的反应。总之，这种EV介导的信号传导机制对于脂肪组织对系统能量平衡变化的适当反应可能是重要的。这项工作为脂肪细胞、基质血管细胞和潜在的远端器官之间存在的复杂信号传导机制提供了新的见解。

胰高血糖素刺激的BSA摄取和sEV产生的生理学意义的模型

细胞外囊泡（如微泡和外泌体）的发现和表征为器官间通信以及针对这些EV的治疗潜力提供了不同的见解。同样，理解EV在特定组织微环境细胞间通信中发挥的作用可能同样具有重要意义，特别是对于那些组织细胞的局部相互作用可对全身代谢稳态产生显著影响的组织。其中一个突出的例子是白色脂肪组织，其中脂肪细胞、EC、免疫细胞和成纤维细胞的适当协调反应需要根据营养物的可用性来扩张或收缩脂肪垫。脂肪组织完成这项任务的效率直接反映了全身代谢健康和病理反应之间的差异。理解组织EV生物学的进一步努力将有助于开发具有广泛应用于治疗糖尿病的新疗法。

要点：

• 脂肪组织中存在EV介导的细胞物质交换网络
• 这种交换可以恢复脂肪细胞中被基因敲除的蛋白质水平
• 脂肪组织中的EV运输受全身代谢状态的调节
• 内皮细胞将细胞外分子包裹进EV，并进一步传递到脂肪组织中
  

通讯作者简介

本文通讯作者美国德克萨斯大学西南医学中心的Philipp E. Scherer教授是“饥饿激素”的脂联素的发现者，并对脂联素作用进行了深入研究，为脂肪细胞内分泌功能研究领域奠定了夯实的基础。因此获得了第65届ADA杰出科学成就奖以及ADA Banting奖（糖尿病研究领域重量级奖项）。研究兴趣主要为脂肪细胞、血管新生、β细胞、乳腺癌、细胞间的蛋白质交流等。

参考文献：

Crewe C, Joffin N, Rutkowski JM, Kim M, Zhang F, Towler DA, Gordillo R, Scherer PE. An Endothelial-to-Adipocyte Extracellular Vesicle Axis Governed by Metabolic State. Cell. 2018 Oct 3. pii: S0092-8674(18)31177-2. doi: 10.1016/j.cell.2018.09.005. [Epub ahead of print]

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