Nature子刊：外泌体上Wnt和Wnt抑制剂PRR7对兴奋性突触数量的...

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Nature子刊：外泌体上Wnt和Wnt抑制剂PRR7对兴奋性突触数量的相互控制


突触的活动依赖性调节对于神经回路发育、突触平衡的维持和突触可塑性是至关重要的。突触数量的异常调节与许多病理状况相关，包括自闭症谱系障碍、精神分裂症和神经退行性疾病。值得注意的是，尽管正在进行活动，成熟神经元中的总体突触数仍保持相对稳定，这表明存在未被阐明的维持机制抵消了活动驱动的突触发生或消除的压力。
Wnts是促进发育期间突触发生的强大分泌因子，但也是成人神经系统中突触维持所必需的。几种Wnts由海马中的主要神经元表达，并且由神经元活性依赖性释放。外源性应用Wnt5a或Wnt7a促进成熟神经元中谷氨酸能突触的形成和强化。然而，人们对Wnts的突触发生活性受到调节的分子机制知之甚少。在发育过程中，Wnt活性受到分泌的抑制因子的抵制，如分泌的卷曲相关蛋白（Sfrps）和Dickkofp-1（Dkk1）直接结合并隔离Wnt和Wnt共同受体低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP 5/6）。然而，除了齿状回颗粒细胞中的Sfrp3和Dkk3，这些Wnt抑制剂在成熟海马中的表达在正常条件下非常低，更重要的是，它们参与调节成熟神经元的突触是未知的。
外泌体是一种分泌的细胞外囊泡，起源于多泡小体（MVBs）与质膜（PM）融合后将腔内囊泡释放。虽然最初被认为是细胞的垃圾处理机制，但最近的研究表明外泌体携带多种信号分子，包括蛋白质、mRNA、miRNA和脂质。此外，研究显示分泌的外泌体通过与PM融合或通过内化被受体细胞吸收。因此，外泌体具有将货物分子递送至靶细胞的潜力。有趣的是，研究表明，培养的皮质和海马神经元也会从树突和胞体释放外泌体。此外，活性Wnt也在果蝇的神经肌肉接头处的外泌体上分泌。然而，外泌体在脊椎动物脑中的功能仍然不确定，特别是在神经元间信号传导中。
PRR7（Proline-rich 7）是首先从突触后密集区（PSDs）的蛋白质组学分析中鉴定的蛋白质，并且在成年大脑的皮质和海马中高度表达。PRR7具有单个跨膜（TM）结构域，其后是富含脯氨酸的氨基酸序列，和可与PSD-95相互作用的C末端PDZ结合基序。然而，PRR7在突触调节中的作用仍不清楚。来自威斯康星医学院的研究人员描述了外泌体PRR7在控制中枢神经元中兴奋性突触数量的新功能。

外泌体PRR7足以清除兴奋性突触
该研究显示PRR7诱导特异性去除兴奋性突触，并充当Wnt抑制剂。跨膜蛋白PRR7通过外泌体被神经元活性依赖性释放。外泌体PRR7通过膜融合被神经元吸收并消除邻近神经元中的兴奋性突触。相反，稀疏神经元中的PRR7敲低极大地增加了所有周围神经元中的兴奋性突触数量。PRR7的这些非细胞自主效应可通过增强或阻断Wnt信号传导而被有效地抵消。PRR7通过阻断Wnt的外泌体分泌、GSK3β的活化和促进PSD蛋白的蛋白酶体降解来发挥其作用。这些数据揭示了一种临近依赖性相互作用的机制，用于调节局部神经元中的兴奋性突触数量，并证明外泌体在脊椎动物大脑中神经元间信号传导中的重要性。
参考文献：
Lee SH, Shin SM, Zhong P, Kim HT, Kim DI, Kim JM, Do Heo W, Kim DW, Yeo CY, Kim CH, Liu QS. Reciprocal control of excitatory synapse numbers by Wnt and Wnt inhibitor PRR7 secreted on exosomes. Nat Commun. 2018 Aug 24;9(1):3434. doi: 10.1038/s41467-018-05858-2.
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