【2019-22期】This Week in Extracellular Vesicles

hzangs · 发表于 2019-6-3 10:54:58

本周hzangs在最新文献中选取了8篇分享给大家。第1篇文章介绍了癌细胞来源的外泌体对细胞癌化的促进作用及潜在作用机制；第2篇文章介绍了一种加载有间充质干细胞来源细胞外囊泡的生物材料可以促进伤口愈合过程；第5篇文章介绍了肿瘤细胞和脂肪细胞之间通过细胞外囊泡相互作用诱导米色脂肪产生，调整肿瘤代谢；第6篇文章介绍了一种病毒通过吸附于细胞外囊泡表面来实现对靶细胞的侵染。相关文章的原文在周一前会发布到论坛同名贴下，需要的可以到论坛下载

1. Human pancreatic cancer cell exosomes, but not human normal cell exosomes, act as an initiator in cell transformation.

人胰腺癌细胞外泌体，而不是人正常细胞外泌体，在细胞转化中发挥激活作用。

[Elife] IF=7.616 PMID：31134894

摘要：癌症通过长时间积累多步骤的基因突变过程进行进化。肿瘤来源的外泌体是肿瘤发生的新兴因素。为了解外泌体如何促进细胞转化，我们利用经典的两步NIH / 3T3细胞转化实验，观察到从胰腺癌细胞分离的外泌体，可以启动细胞的恶性转化过程，而正常细胞来源的外泌体不具有此功能，这些转化细胞可以在体内形成肿瘤。然而，癌细胞外泌体不能单独转化细胞或作为细胞转化的启动子。利用蛋白质组学和外显子组测序，我们发现癌细胞外泌体通过诱导受体细胞中的随机突变而起到引发剂的作用，这些突变的细胞中会有一部分带有经典致癌突变的细胞形成癌细胞。我们的研究描述了癌细胞外泌体如何促进细胞转化的新分子机制。

PS：前些年曾经有文章报道肿瘤来源的外泌体在体外可以诱导永生化的正常细胞发生癌变。甚至当时被一些自媒体夸大成“肿瘤具有传染能力”，一度引发一定的社会焦虑情绪。但是从学术角度来讲，外泌体如何诱导永生化正常细胞癌化，这一具体机制一直没有的到合理的解释。这篇文章则通过实验对这一过程进行了一定的分析。研究结果认为，癌细胞来源的外泌体对细胞癌化的促进作用主要是诱导受体细胞的随机突变。感兴趣的可以读一读。

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2. Desktop-stereolithography 3D printing of a radially oriented extracellular matrix/mesenchymal stem cell exosome bioink for osteochondral defect regeneration.

细胞外基质/间充质干细胞外泌体掺入3D打印材料用于骨软骨缺损再生的。

[Theranostics] IF=8.537 PMID：31131046

摘要：线粒体功能障碍和氧化应激损伤是骨关节炎（OA）的标志。间充质干细胞（MSC）衍生的外泌体在细胞间线粒体通信中是重要的。然而，尚未报道使用MSC外泌体调节OA中的线粒体功能。本研究旨在探讨MSC外泌体在三维（3D）印迹支架中对早期OA治疗的治疗效果。我们首先检测了正常和OA人软骨样本中的线粒体相关蛋白，并研究了MSC外泌体是否能够增强体外线粒体生物合成。我们随后设计了用于MSC外泌体递送的生物支架，并使用台式立体光刻技术制造了具有径向定向通道的3D打印软骨细胞外基质（ECM）/明胶甲基丙烯酸酯（GelMA）/外泌体支架。最后，使用兔模型评估3D打印支架的骨软骨缺损修复能力。ECM / GelMA /外泌体支架有效恢复软骨细胞线粒体功能障碍，增强软骨细胞迁移，并使滑膜巨噬细胞对M2表型的反应极化。 3D打印的支架显着促进了动物模型中的软骨再生。本研究表明，3D打印径向定向的ECM / GelMA /外泌体支架可能是早期OA治疗的有希望的策略。

PS：间充质干细胞来源的细胞外囊泡对多种疾病都具有益处。在损伤修复方面，间充质干细胞来源的细胞外囊泡表现出优异的特性，这也使得它成为目前大家青睐的临床试验材料。如何更好的使用间充质细胞来源的细胞外囊泡也是一个值得关注的问题。来自浙江大学的研究者们报道了一种新的细胞外囊泡应用载体。浙江大学：间充质干细胞外泌体掺入3D打印的“生物墨水”中用于软骨缺损再生

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3. Synechococcus elongatus PCC7942 secretes extracellular vesicles to accelerate cutaneous wound healing by promoting angiogenesis.

Synechococcus elongatus PCC7942通过分泌细胞外囊泡促进血管生成来加速皮肤伤口愈合。

[Theranostics] IF=8.537 PMID：31131061

摘要：伤口愈合不良每年影响全球数百万人，需要更好的治疗策略。 Synechococcus elongatus PCC 7942是一种天然存在的光合自养蓝藻，可以很容易地获得并大规模扩增。在这里，我们研究了这种蓝细菌在急性烧伤小鼠模型中的治疗功效，以及细胞旁分泌活性的重要介质 - 细胞外囊泡（EV）的分泌是否是蓝细菌诱导的伤口愈合调节的关键机制。我们通过测量伤口闭合率，组织学和免疫荧光分析，评估细长聚球蓝细菌PCC 7942对光照或黑暗条件下小鼠烧伤创面愈合的影响。进行体内和体外的一系列测定以评估蓝细菌对血管发生的影响。 GW4869用于干扰蓝细菌分泌EV，并比较GW4869预处理和未处理的细长聚球蓝细菌PCC 7942调节内皮血管生成的能力。还研究了蓝细菌衍生的EV（S. elongatus-EVs）对血管生成，伤口愈合和在伤口愈合中具有调节作用的一类促炎因子的表达的直接影响。我们发现在光照和黑暗条件下PCC 7942均显着促进小鼠的血管生成和烧伤修复。在体外，蓝细菌增强了内皮细胞的血管生成活性，但GW4869预处理显着阻断了其作用。 S. elongatus-EV能够在体外增强内皮血管生成，并刺激新血管形成和烧伤小鼠的伤口愈合。白细胞介素6（IL-6）在皮肤伤口修复过程中的血管生成中起重要作用，其表达是由S. elongatus-EVs和Synechococcus elongatus PCC7942在伤口组织和伤口愈合相关细胞中诱导产生。我们认为Synechococcus elongatus PCC7942具有作为治疗促血管生成和伤口愈合的优良策略，其功能主要通过功能性EV的递送，而不是其光合作用活性。 IL-6表达的促进可能是蓝细菌及其EVs诱导的促血管生成和伤口愈合作用的机制。

PS：中南大学湘雅医院发表的研究报道。作者发现一种蓝藻可以通过释放细胞外囊泡来促进伤口愈合。很有意思的研究报道，这为很多伤口愈合不良的患者带来了福音。由于所研究的功能来自于蓝藻的细胞外囊泡，这一过程不会涉及活体细胞，因此具有一定的临床应用潜力。

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4. Tumor-derived nanovesicles promote lung distribution of the therapeutic nanovector through repression of Kupffer cell-mediated phagocytosis.

肿瘤衍生的纳米囊泡通过抑制Kupffer细胞介导的吞噬作用促进治疗性纳米载体的肺分布。

[Theranostics] IF=8.537 PMID：31131057

摘要：肿瘤衍生的纳米囊泡已广泛用作各种肿瘤类型的生物标志物或治疗靶标。然而，由于可能推进肿瘤发展的潜在风险，这些纳米囊泡在治疗中的用途有限。我们本研究中的外泌体样纳米囊泡（ENVs）是从转移性乳腺癌4T1细胞来源的外泌体发展而来的。我们评估了ENVs的分布及其对巨噬细胞介导的吞噬作用的影响。还研究了ENVs预处理对DOTAP / DOPE脂质体在乳腺癌荷瘤小鼠中递送的化学治疗药物的抗肺转移治疗效果的影响。我们证明，在小鼠静脉注射后，优先通过Kupffer细胞吸收ENVs并抑制吞噬作用。摄取减少似乎是由于膜核仁蛋白从质膜内表面转移到细胞表面和细胞间Ca2 +通量导致参与巨噬细胞吞噬作用的基因表达改变。用4T1衍生的ENVs预处理的小鼠导致肝脏中DOTAP：DOPE脂质体（DDL）的摄取减少。因此，载有阿霉素的DDL转运到肺而不是肝脏，有效地抑制乳腺癌肺转移。重要的是，与4T1细胞外泌体相比，4T1细胞外泌体衍生的ENVs在体内没有可检测的毒性并且促进肿瘤生长和转移的风险很低。我们的结果表明，用4T1 ENVs预处理代表了一种逃避Kupffer细胞介导的吞噬作用的策略，有效地将药物递送载体靶向肿瘤转移，降低化学治疗药物的IC50，并避免不良副作用。

PS：该研究尝试对来自于乳腺癌细胞的外泌体样囊泡与纳米药载同时注射小鼠，利用外泌体样囊泡影响肝脏Kupffer细胞的吞噬作用，从而降低纳米药载被肝脏吸收的比例，提升药载到达靶器官——肺的能力。很有意思的想法，并且取得了一定的成功。但是考虑到肿瘤来源外泌体通常对肿瘤进展具有一定的促进作用，这一研究结果的临床应用可能需要进一步优化和经过严谨的评估。

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5. Exosomes from the tumour-adipocyte interplay stimulate beige/brown differentiation and reprogram metabolism instromal adipocytes to promote tumour progression.

来自肿瘤 - 脂肪细胞相互作用的外泌体刺激基质脂肪细胞中的米色/棕色分化和重编程代谢以促进肿瘤进展。

[J Exp Clin Cancer Res] IF=6.217 PMID：31138258

摘要：新出现的证据支持脂肪细胞在乳腺癌进展中的关键作用。肿瘤诱导的米色/棕色脂肪组织分化有助于乳腺癌的代谢亢进状态。然而，这一过程的调解机制仍不清楚。本研究中，我们使用基于免疫组织化学结果的Kaplan-Meier方法估计存活概率。通过生化实验表征了乳腺癌细胞和脂肪细胞之间的新的相互关系。我们的研究显示，肿瘤周围的脂肪细胞在上调的米色/棕色特征方面表现出一定的功能，并且与活化状态相关的分解代谢增加，其特征在于代谢物的释放，包括游离脂肪酸，丙酮酸盐，乳酸盐和酮体。同样地，与成熟脂肪细胞共培养的肿瘤细胞在体外和体内表现出代谢适应和侵袭性表型。在机理上，我们研究发现共培养中的肿瘤细胞通过释放携带高水平miRNA-144和miRNA-126的外泌体诱导驻留脂肪细胞中的米色/棕色分化和重塑代谢。miRNA-144通过下调MAP3K8 / ERK1 / 2 /PPARγ轴促进米色/褐色脂肪细胞的特性，并且外泌体中miRNA-126通过破坏IRS / GLUT-4信号，激活AMPK /自噬途径和稳定HIF1α表达代谢来重塑代谢。在体内抑制miRNA-144或miRNA-126能够减少脂肪细胞诱导的肿瘤生长。这些结果表明，通过诱导米色/棕色分化并增强受体脂肪细胞中的分解代谢，来自肿瘤 - 脂肪细胞相互作用的外泌体miRNA-144和miRNA-126能够重编程全身能量代谢以促进肿瘤进展。

PS：乳腺癌相关的恶病质是近些年才逐渐得到重视的研究方向。恶病质是有肿瘤细胞作用于正常脂肪细胞之后，后者被重塑产生的异常脂肪组织。文章揭示了乳腺癌细胞通过细胞外囊泡携带的miRNA重塑脂肪组织，促进恶病质产生的机制。

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6. JC Polyomavirus Uses Extracellular Vesicles To Infect Target Cells.

JC多瘤病毒使用细胞外囊泡感染靶细胞。

[MBio] IF=6.689 PMID：30967463

摘要：人JC多瘤病毒（JCPyV）在免疫抑制患者中引起进行性多灶性白质脑病。因为脑中病毒的主要靶细胞不表达病毒受体而不结合病毒，所以体内病毒感染的机制尚不清楚。我们发现JCPyV与细胞外囊泡（EV）结合，可以独立于病毒受体感染靶细胞。病毒颗粒被包装在细胞外囊泡内并附着在囊泡的外侧。抗JCPyV抗血清减少了纯化病毒的感染，但对EV相关病毒的感染没有影响。用受体破坏酶神经氨酸酶处理细胞抑制了纯化病毒的感染，但不抑制EV相关病毒的感染。使用唾液酸受体结合缺陷的突变假病毒，纯化的假病毒颗粒不能感染细胞，但在与EV相结合时可以感染细胞。这种替代的感染机制可能在JCPyV中枢神经系统内部的传播中发挥关键作用。

PS：细胞外囊泡与病毒有很多联系，这也使得研究者将细胞外囊泡与病毒侵染过程联系到一起。脑部靶细胞中通常不表达JCPyV受体，因此这一病毒的侵染机制依旧不是十分清楚。作者研究发现这些病毒可以附着于细胞外囊泡表面进行侵染，这一研究报道揭示了很多病毒的潜在侵染途径。

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7. Macrophage-derived exosome-mimetic hybrid vesicles for tumor targeted drug delivery.

巨噬细胞衍生的外来体 - 模拟杂合囊泡用于肿瘤靶向药物递送。

[Acta Biomater] IF=6.383 PMID：31129363

摘要：细胞外囊泡（EV）是磷脂和蛋白质构建体，其由较小（30-200nm）和较大（微米尺寸）的不同颗粒组成。虽然所有这些囊泡都被称为EV，但较小的通常称为外泌体。小型EV（sEV）现在已被探索作为治疗递送的潜在候选者，因为它们具有内源功能，内在靶向特性以及与豁免宿主防御机制的能力。考虑到这些潜力，我们假设免疫细胞衍生的sEV可以模仿免疫细胞靶向癌症。然而，不同的sEV分离技术报告了低产率和功能特性的损失。为了解决这个问题，本文中我们将sEV与合成脂质体杂交以工程化改造，将其改造成大小小于200nm的囊泡以模拟外泌体的大小并命名为杂交外泌体（HE）。为了实现这一目标，将来自小鼠巨噬细胞的sEV与合成脂质体杂交以工程化HE。基于荧光的实验证实了成功的杂交过程产生了具有177±21nm大小的HE。来自Blot技术的主要蛋白质分析揭示了EV标记蛋白CD81，CD63和CD9的存在。当用正常细胞和癌细胞处理时，我们观察到HE与细胞的相互作用，从而支持我们的假设。此外，在HE中加载水溶性多柔比星。载药的HE在酸性条件下显示出对癌细胞毒性的增强和pH敏感的药物释放，这有利于药物递送至酸性癌症环境。这些结果表明，工程化HE将是肿瘤靶向药物递送的令人兴奋的平台。

PS：外泌体作为药物递送载体是这几年广受关注的研究方向。但是外泌体作为药物载体存在诸如外泌体产量低、药物加载效率低等诸多问题。这篇文章提出了使用外泌体和人工合成囊泡进行融合构建工程化外泌体用于药物递送的策略，并且取得了一定的成功。

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8. Extracellular Vesicles-Derived OncomiRs Mediate Communication between Cancer Cells and Cancer-Associated Hepatic Stellate Cells in Hepatocellular Carcinoma Microenvironment.

细胞外囊泡携带的OncomiRs介导肝细胞癌微环境中癌细胞和癌相关的肝星状细胞之间的通讯。

[Carcinogenesis] IF=5.072 PMID：31140556

摘要：肿瘤微环境（TME）是肝细胞癌（HCC）的关键决定因素。肝星状细胞（HSCs）是TME中的主要间质细胞，在肝癌早期肝内侵袭和转移中起重要作用。 HSC和HCC细胞之间相互作用的潜在机制仍不清楚。在这项研究中，我们研究了EVs携带的OncomiRs介导HCC细胞和癌症相关的肝星状细胞（caHSCs）和重塑TME之间的通讯的影响。结果发现，HCC细胞释放的细胞外囊泡（EVs）含有更多种可激活HSC（LX2细胞）并将其转化为caHSCs的OncomiR，而caHSC又通过HSC释放的EV对HCC细胞产生促进作用。为了进一步模拟EV中OncomiRs对转移前TME构建的影响，我们将一组OncomiR：miR-21，miR-221和miR-151，转染到HCC细胞和LX2细胞中。检测发现AKT / ERK信号通路的活性明显上调，证明来自EV中的这些miRNA对HCC细胞具有促进作用。在HCC异种移植肿瘤模型中也发现了相同的结果。研究结果表明，癌细胞释放的EVs的OncomiR分泌和转移可以介导HCC细胞和HSC之间的通讯。 HCC细胞和caHSC以及它们分泌的EV共同构建适合于癌细胞侵袭和转移的转移前TME，所有这些TME组分形成正反馈环以促进HCC进展和转移。

PS：细胞外囊泡携带的miRNA参与细胞间通讯是目前研究领域的共识。这篇文章介绍了肝癌细胞和肝星状细胞之间通过细胞外囊泡进行相互作用，并促进肝癌进展。

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