Cancer Res：巨噬细胞外泌体转移miRNAs诱导胰腺癌的耐药性

Johnny · 发表于 2018-7-27 17:56:59

Cancer Res：巨噬细胞外泌体转移miRNAs诱导胰腺癌的耐药性

胰腺导管腺癌（PDAC）在癌症相关死亡中排名第四。尽管进行了数十年的研究，但该疾病的治愈率依然低得令人失望（<5％）。这种令人沮丧的预后是因为发现时已是晚期，以及肿瘤对所有已知治疗方案抵抗。

吉西他滨（Gemcitabine）是用于治疗PDAC的一线药物，是一种胞苷类似物，通过阻止DNA复制来抑制细胞生长。由于内在的抵抗力和环境因素，在治疗开始后数周内对吉西他滨产生耐药性。吉西他滨通过脱氧胞苷激酶（dCK）在细胞内代谢成活性磷酸核苷；将这些核苷掺入DNA和RNA导致复制停滞。已知引起吉西他滨耐药的机制包括膜转运蛋白的缺失，dCK的缺乏，与新生CTP的竞争，以及胞苷脱氨酶（CDA）的上调，该酶将吉西他滨代谢为其无活性形式。用nab-紫杉醇治疗显示降低CDA表达并增强吉西他滨功效；这凸显了CDA在调节耐药性中的重要性。巨噬细胞与PDAC预后不良有关，并且显示出分泌可诱导PDAC细胞吉西他滨耐药的可溶性因子。研究人员假设肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分泌囊泡，将分子信号转移到癌细胞，从而诱导抗药性。

该研究展示了一种通过外泌体在TAM和癌细胞之间传递miRNAs介导化学抗性的机制。

该研究使用PDAC的遗传小鼠模型和电子显微镜分析，结果显示TAM通过分泌~90 nm囊泡与肿瘤微环境通信，囊泡被癌细胞选择性内化。将人工dsDNA转染至鼠腹膜巨噬细胞并注射给携带PDAC肿瘤的小鼠，发现原代肿瘤和肝转移中片段的浓度比正常组织高4个数量级。这些巨噬细胞衍生的外泌体（MDE）在体外和体内显著降低PDAC细胞对吉西他滨的敏感性。这种作用是由MDE中miR-365的转移介导的。 miR-365通过上调癌细胞中的三磷酸核苷酸库和诱导胞苷脱氨酶来抑制吉西他滨的活化。在携带PDAC的小鼠中，miR-365在TAM诱导的吉西他滨抗性中的过继转移，而miR-365拮抗剂的免疫转移恢复了对吉西他滨的敏感性。外泌体分泌所需的Rab27 a/b基因缺陷的小鼠对吉西他滨的反应明显优于野生型。这些结果将MDE确定为PDAC中吉西他滨耐药的关键调节剂，并证明阻断miR-365可以增强吉西他滨反应。

重要性：

这些结果描绘了一种关键且尚未探索的机制，通过该机制，浸润的巨噬细胞特异性地将信号引导至癌细胞。利用外泌体作为antagomiR-365的传递途径增强了化疗对抗癌症的作用，并开启了针对恶性肿瘤的新治疗选择，其中对核苷酸类似物的抗性仍然是需要克服的障碍。

肿瘤相关巨噬细胞诱导吉西他滨耐药机制的总结

参考文献：

Binenbaum Y, Fridman E, Yaari Z, Milman N, Schroeder A, Ben David G, Shlomi T, Gil Z. Transfer of miRNA in macrophages-derived exosomes induces drug resistance of pancreatic adenocarcinoma. Cancer Res. 2018 Jul 24. pii: canres.0124.2018. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-0124. [Epub ahead of print]

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