南京医科学：MSC外泌体减缓了老年小鼠的生育力下降

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南京医科大学：人脐带间充质干细胞来源的外泌体减缓了老年小鼠的生育力下降
卵巢功能随着年龄增长而下降，这是因为位于原始卵泡内的卵母细胞的数量和质量逐渐下降。间充质干细胞具有恢复卵巢功能的能力，但是潜在机制此前并不清楚。来自南京医科大学生殖医学国家重点实验室李晶课题组的研究人员发现，人脐带间充质干细胞分泌的外泌体可以改善老年小鼠卵母细胞产量和质量，这种基于外泌体的疗法可能实现恢复卵巢储备降低的女性生育力。这项研究发表于Molecular Therapy杂志上。在哺乳动物中，卵母细胞在出生后或成年后就不再更新，其数目已经固定在出生前或出生时形成的原始卵泡数量。原始卵泡为了维持“储备”并在生殖年龄期间提供稳定数量的可受精卵母细胞，原始卵泡必须保持静止状态，这种状态有时长达数十年，直到通过高度受控的机制被激活生长。随着时间的推移，原始卵泡会不断消亡并且被吸收，最终耗尽卵巢内的储备卵泡，导致更年期，人的这种情况发生在大约50岁，此时卵巢中还剩下不到1000个原始卵泡。实际上，卵巢衰老发生在更年期之前。根据对人类女性生物钟的了解，女性的生育能力在30多岁开始显着下降，并在35岁以后开始急剧下降。人们认为，衰老过程与卵巢皮质原始卵泡中卵母细胞的数量和质量急剧下降有密切关系。有1-4％的女性发生卵巢早衰（premature ovarian insufficiency，POI），这是一种病理现象，其特征是由于40岁之前原始卵泡池的早期消耗，导致卵巢功能不正常。对于这种卵巢卵泡储备减少甚至枯竭的患者，辅助生殖技术帮助有限，而且长时间的不育治疗会使许多夫妻慢慢失去生育能力。因此，对于正在经历自然衰老或者卵巢早衰的女性，操纵卵巢中的这些休眠卵泡可能会帮助恢复生育和逆转衰老。在过去的几年中，间充质干细胞（MSC）由于其巨大的治疗潜力而引起了极大的关注。作为一种多能干细胞，MSC可以源自大多数的脂肪组织、骨骼、脐带、胎盘、羊水和结缔组织。与其他来源的其他MSC类型相比，人脐带间充质干细胞（HucMSC）已成为用于同种异体细胞治疗的主要干细胞类型，因为HucMSC在伦理要求、组织来源丰富、免疫原性低等方面具有优势，并具有快速更新的属性。迄今为止，多项临床治疗试验中已经对HucMSC进行了研究。HucMSC应用领域包括各种疾病的治疗，例如神经功能缺损、肝脏疾病、免疫系统疾病、糖尿病和急性白血病。在POI或自然衰老动物模型中，MSC也被证明对恢复卵巢功能和提高生育能力有效。有报道称，通过将胶原蛋白/ HucMSC移植到POI患者的卵巢中，成功进行了临床妊娠。尽管人们观察到了治疗效果，但是尚不清楚HucMSC潜在的分子机制，尤其是如何调节卵巢储备方面。研究认为，MSC很少在移植部位发生增殖并分化为合适的细胞类型。移植的MSC的治疗功效也不取决于MSC与局部组织细胞之间的物理接触。因此许多研究人员认为，间充质干细胞通过其分泌的产物，特别是外泌体（exosomes）发挥功能。外泌体是一种内体来源的细胞外囊泡，大小为40-150 nm，外泌体通过将miRNA、mRNA和蛋白质递送至受体细胞，在细胞间通讯中发挥重要作用。与MSC一样，MSC衍生的外泌体（MSC-exos）有助于维持组织稳态，并通过启动修复和再生过程来恢复关键的细胞功能。因此，与直接的干细胞移植相比，MSC-exos在免疫原性低、非致瘤性、临床安全性高和伦理风险低方面具有优势，因此在临床上可能是更好的选择。MSC-exos参与各种生物过程，例如伤口愈合、炎症、高血压、心血管疾病、脑损伤和癌症，在各种疾病具有潜在的治疗作用。最近的两项研究报道，MSC-exos可以修复小鼠模型中化疗引起的卵巢损伤。尽管分子机制不同，但两项研究都强调了外泌体对卵巢颗粒细胞增殖和凋亡的调节作用。在此之前，尚不清楚MSC-exos是否在调节原始卵泡池中发挥功能。在这项研究中，研究人员使用源自HucMSC的外泌体（HucMSC-exos），发现了外泌体在原始卵母细胞中的特异性积累。外泌体对原始卵泡的刺激作用表现为卵母细胞PI3K / mTOR信号通路的激活，以及外泌体经肾被膜移植后的卵泡发育加速。进一步的分析表明，HucMSC-exos对原始卵泡的刺激作用是通过携带功能性microRNA，包括miR-146a-5p或miR-21-5p。在老年雌性小鼠中，内囊注射HucMSC-exos可以恢复生育力、增加卵母细胞产量并提高卵母细胞质量。因此，研究人员认为，尽管辅助生殖技术已被广泛用于治疗不孕症，但其总体成功率仍然很低，尤其对于高龄产妇更是如此。这项新研究支持HucMSC-exos作为治疗女性因年龄导致生育能力下降的新方法。

参考文献：Yang W, Zhang J, Xu B, He Y, Liu W, Li J, Zhang S, Lin X, Su D, Wu T, Li J. HucMSC-Derived Exosomes Mitigate the Age-Related Retardation of Fertility in Female Mice. Mol Ther. 2020 Feb 7. [Epub ahead of print]