【2020-01期】This Week in Extracellular Vesicles

hzangs · 发表于 2020-2-21 10:02:46

本周hzangs在最新文献中选取了6篇分享给大家。第1篇文章主要介绍了一种用于检测外泌体表面PD-L1的策略，这为以后进行肿瘤免疫治疗监测提供了一种潜在的方法；第2篇文章介绍了一种通过构建PH梯度来提升外泌体siRNA装载效率的策略；第3篇文章提出了一种先通过外泌体靶向巨噬细胞抑制其吞噬能力，再利用外泌体靶向病灶，提升外泌体治疗效率的策略。相关文章的原文在周一前会发布到论坛同名贴下，需要的可以到论坛下载

1.Homogeneous, Low-volume, Efficient and SensitiveQuantitation of Circulating Exosomal PD-L1 for Cancer Diagnosis andImmunotherapy Response Prediction.

均质，小体积，高效且灵敏的循环外泌体PD-L1定量用于癌症诊断和免疫疗法反应预测。

[Angew Chem Int Ed Engl] IF=12.257 PMID：31912940

摘要：免疫疗法彻底改变了癌症的治疗方法，但由于缺乏有效的预测因子，其疗效受到严重阻碍。本文中，我们开发了一种均质，小体积，高效且敏感的外泌体PD-L1（HOLMES-ExoPD-L1）定量方法，用于癌症诊断和免疫疗法反应预测。该方法结合了新开发的适体，与抗体相比，该适体可有效地与PD-L1结合，并且受抗原糖基化的阻碍较小，并且具有快速的结合动力学。结果，与现有的基于ELISA的方法相比，HOLMES-ExoPD-L1具有更高的灵敏度，更快的反应时间和更易于操作。由于灵敏度的显着提高，HOLMES-ExoPD-L1检测到的循环性外泌体PD-L1水平可以有效地区分癌症患者和健康志愿者，并首次发现与腺癌的转移呈正相关。总体而言，HOLMES-ExoPD-L1为外泌体PD-L1定量带来了新的方法，为早期癌症诊断和免疫疗法反应预测提供了空前的潜力。

PS：外泌体携带的PD-L1在肿瘤免疫过程中具有十分重要的作用，这一观点已有多篇重量级的报道给与佐证。这篇文章则基于这一点，开发了检测循环系统中外泌体PD-L1分子的策略。为外泌体PD-L1检测用于肿瘤治疗监测提供了潜在手段。

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2.Enhanced Loading of Functional miRNA Cargo via pHGradient Modification of Extracellular Vesicles.

通过细胞外囊泡的pH梯度修饰增强功能性miRNA货物的装载。

[Mol Ther] IF=8.402 PMID：31911034

摘要：基于它们在人类和其他生物体中作为生理核酸载体的鉴定，已经探索了细胞外囊泡（EV）作为DNA，RNA和其他货物的治疗性运载工具的潜力。然而，核酸的有效装载和功能递送仍然是挑战，主要是因为潜在的降解和囊泡聚集。在这里，我们报道EV的质子化可跨EV膜产生pH梯度，可用于增强核酸货物的囊泡负载，特别是microRNA（miRNA），小干扰RNA（siRNA）和单链DNA（ssDNA）。加载过程不会损害细胞外囊泡的细胞摄取，也不会促进小鼠中任何明显的细胞外囊泡诱导的毒性反应。通过向HEK293T EV加载促炎性或抗炎性miRNA并观察相应细胞因子水平的有效调节验证了货运功能。至关重要的是，这种负载增加与通过诸如超声处理和电穿孔之类的方法进行负载具有相当的效率，并且无需引入与这些方法相关的可能会损坏核酸货物稳定性的能量即可实现。

PS：通过细胞外囊泡递送分子货物用于疾病治疗是随着细胞外囊泡研究逐渐被大家所关注的药物递送策略。但是如何利用简单且低损伤的方法将分子药物加载到细胞外囊泡中是目前的主要问题。该文章提出了一种基于PH梯度的加载策略。

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3.Mononuclear phagocyte system blockade improvestherapeutic exosome delivery to the myocardium.

单核吞噬细胞系统阻滞改善了治疗性外泌体向心肌的递送。

[Theranostics] IF=8.063 PMID：31903116

摘要：外泌体正在成为有前途的药物输送载体。但是，单核吞噬细胞系统（MPS）对外泌体的快速摄取仍然是药物输送到其他目标器官（包括心脏）的障碍。我们假设，事先组织MPS对外泌体的摄取会改善它们向靶器官的递送。我们从细胞培养基中分离外泌体。通过荧光成像在体外和体内追踪荧光标记的外泌体。网格蛋白重链（Cltc），cavolin1，Pak1和Rhoa（内吞的相关基因）的表达通过qPCR在各种细胞系和器官中进行了分析。通过Western印迹分析siRNA对Cltc的敲低效率。外泌体控制和外泌体阻断是通过电穿孔用siControl或siClathrin封装分离的外泌体来构建的，而外泌体治疗药物是通过用miR-21a封装分离的外泌体来构建的。阿霉素诱导的心脏毒性模型用于通过超声心动图验证基于外泌体的miR-21a递送的治疗效率。结果显示外泌体优先聚集在肝脏和脾脏中，这主要是由于存在大量巨噬细胞所致。除了众所周知的吞噬作用外，有效的内吞作用还有助于巨噬细胞摄取外泌体。与其他胞吞相关基因相比，发现Cltc在巨噬细胞中高表达。因此，敲低Cltc显着降低了体外和体内巨噬细胞对外泌体的摄取。此外，事先注射外泌体阻断剂显着改善了外泌体向脾脏和肝脏以外器官的输送效率。一致地，与直接注射外泌体治疗药相比，事先注射外泌体阻断剂在阿霉素诱导的心脏毒性小鼠模型中对心脏功能产生了更好的治疗效果。巨噬细胞预先通过巨噬细胞阻断外泌体的内吞作用成功并有效地改善了继发性外泌体治疗药物在靶器官（如心脏）中的分布。既定的两步外泌体递送策略（先阻止外泌体的摄取，然后再递送治疗性外泌体）将是一种有前途的基因治疗方法。

PS：吞噬细胞对外泌体的摄取是提升外泌体递送药物效率的主要障碍。这篇文章提出了一种降低吞噬细胞吞噬率的方法。即先通过装载靶向吞噬细胞吞噬过程的siRNA到外泌体，线性注射；后续再注射具有靶向治疗功能的外泌体。这一策略在实验模型中取得了一定的成功，为降低吞噬细胞对外泌体药物递送的影响提供了一种潜在的策略。

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4.Tissue-infiltrating macrophages mediate anexosome-based metabolic reprogramming upon DNA damage.

组织浸润巨噬细胞在DNA损伤后介导基于外泌体的代谢重编程。

[Nat Commun] IF=11.878 PMID：31896748

摘要：DNA损伤和代谢紊乱与疾病过早发作密切相关，但其潜在机制仍知之甚少。在这里，我们表明，在具有ERCC1-XPF DNA修复缺陷（Er1F /-）的组织浸润巨噬细胞中持续存在的DNA损伤积累会触发高尔基体扩散，内质网扩张，自噬和外泌体生物发生，从而导致细胞外囊泡（EVs）的分泌。体内和离体实验中，巨噬细胞衍生的细胞外囊泡在Er1F /-动物血清中积累，并在DNA损伤后分泌在巨噬细胞培养基中。 Er1F / -EV货物被受体细胞吸收，导致胰岛素非依赖性葡萄糖转运蛋白水平增加，细胞葡萄糖摄取增加，细胞耗氧率更高以及小鼠对葡萄糖激发的耐受性增强。我们发现，EV靶向的细胞中的高葡萄糖通过mTOR激活触发促炎性刺激。反过来，这会在小鼠中建立慢性炎症和组织病理学，并对DNA修复缺陷，早衰综合征和衰老产生重要影响。

PS：文章介绍了DNA修复缺陷性的巨噬细胞会有更高的外泌体释放能力，这些外泌体会改变组织代谢情况。

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5.The significance of exosomes in the development andtreatment of hepatocellular carcinoma.

外泌体在肝细胞癌发展和治疗中的意义。

[Mol Cancer] IF=10.679 PMID：31901224

摘要：肝细胞癌（HCC）是最常见的恶性肿瘤。外泌体在阐明肝癌细胞之间的信号转导途径，血管生成和HCC的早期诊断中起着重要作用。外泌体是小囊泡结构，介导不同类型细胞之间的相互作用，并包含多种成分（包括DNA，RNA和蛋白质）。大量研究表明，外泌体中的这些物质参与肝癌的生长，转移和血管生成，然后通过阻断肝癌细胞的信号传导途径抑制肝癌的生长。此外，外泌体物质还可用作筛选早期肝癌的标志物。在这篇综述中，我们总结以揭示外泌体在肝癌的发生，发展，诊断和治疗中的重要性，这反过来可能有助于我们进一步阐明外泌体在肝癌中的作用机制，并促进外泌体在临床诊断中的应用。和肝癌的治疗。

PS：一篇综述文章，主要介绍了外泌体在肝细胞癌中的作用。

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6.Exosome-delivered circRNA promotes glycolysis toinduce chemoresistance through the miR-122-PKM2 axis in colorectal cancer.

外泌体传递的circRNA通过大肠癌中的miR-122-PKM2轴促进糖酵解，诱导化学抗性。

[Mol Oncol] IF=5.962 PMID：31901148

摘要：包括大肠癌（CRC）在内的恶性肿瘤通常依靠有氧糖酵解来产生ATP，以实现快速生长和化疗耐药性。丙酮酸激酶（PKM2）的M2亚型在催化糖酵解中起关键作用，即使在单个肿瘤中，PKM2的表达也有所不同。在这项研究中，我们证实了PKM2在CRC细胞中的表达是异质的，即在奥沙利铂抗性细胞中较高，而在敏感细胞中相对较低，并且发现化学抗性细胞增强了糖酵解和ATP的产生。此外，我们报告了一种依赖PKM2的机制，通过该机制，化学敏感性细胞可能会逐渐转化为化学抗性细胞。环状RNA hsa_circ_0005963（在本研究中称为ciRS-122），已确定是靶向PKM2的miR的体内竞争性分子（miR 海绵）。 ciRS-122与化学抗性呈正相关。体外和体内研究表明，来自奥沙利铂抗性细胞的外泌体将ciRS-122传递至敏感细胞，从而通过miR-122海绵化和PKM2上调促进糖酵解和耐药性。此外，外泌体转运的si-ciRS-122可以通过体内调节ciRS-122-miR-122-PKM2途径来抑制糖酵解并逆转对奥沙利铂的耐药性。源自化学抗性CRC细胞的外泌体可以跨细胞转移ciRS-122并促进糖酵解，从而降低化学敏感性细胞中的药物敏感性。这种细胞间信号传递暗示了潜在的新型治疗靶点，并为耐药性CRC的未来临床应用奠定了基础。

PS：文章介绍了外泌体传递circRNA，从而改变肿瘤细胞对药物敏感性的现象，并对这一现象进行了解释。

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