【2020-21期】This Week in Extracellular Vesicles

hzangs · 发表于 2020-8-3 10:42:09

本周hzangs在最新文献中选取了9篇分享给大家。第1篇是发表在Nature综述类子刊上的文章，主要介绍了目前细胞外囊泡相关RNA的运输和功能以及未来的应用前景，值得大家一读；第2篇主要介绍了细胞外囊泡通过传递环状RNA来介导中风后的修复过程；第3篇介绍了细胞外囊泡相关蛋白在胰腺癌中的功能作用；第4篇介绍了基于CD63截断体的外泌体分子支架的开发和初步应用；第7篇介绍了一种基于菌体外膜泡的递送载体开发和应用策略。相关文章的原文在周一前会发布到论坛同名贴下，需要的可以到论坛下载
1.RNA Delivery by Extracellular Vesicles in Mammalian Cells and Its Applications.细胞外囊泡在哺乳动物细胞中的RNA输送及其应用。[Nat Rev Mol Cell Biol] IF=43.351 PMID：32457507摘要：术语“细胞外囊泡”是指细胞来源的囊泡体的异质群体，其来源于内体区室（外泌体）或由于从质膜脱落（微囊泡，癌体和凋亡小体）。细胞外囊泡载有多种货物，包括RNA，蛋白质，脂质和DNA，它们可以通过生物流体在源细胞的直接附近和在人体的远处被其他细胞吸收，并引起多种表型反应。由于其独特的生物学特性及其在细胞间通讯中的作用，细胞外囊泡引起了人们的浓厚兴趣，其潜在的临床用途进一步增强了它们的功能。由于细胞外囊泡是从产生它们的细胞中提取出来的，因此它们是多种疾病的生物标志物的诱人来源。此外，证明特定细胞外囊泡相关货物对靶细胞表型作用的研究引起了对细胞外囊泡作为治疗载体的兴趣。特别有力的证据表明，细胞外囊泡的RNA物质可以改变受体细胞的基因表达和功能。在过去的十年中，细胞外囊泡及其RNA货物的定义更加明确，但是细胞外囊泡生物学的许多方面仍有待阐明。这些包括选择性装载货物，导致细胞外囊泡和源细胞的组成之间存在实质性差异的原因；细胞外囊泡大小和组成的异质性；将细胞外囊泡摄入受体细胞及其货物的命运的相关机制。要成功地实现临床应用，需要进一步阐明细胞外囊泡的生物发生，运输以及货物输送和功能的基本机制。这篇综述着重于RNA在细胞外囊泡中的包装，运输和功能的当前知识状态，并概述了迄今为止在其临床应用方面所取得的进展。PS：非常有深度的综述，主要介绍了细胞外囊泡RNA的运输及未来的潜在临床应用价值。发表在顶级刊物上，值得一读。附件已隐藏，回复该贴可查看附件

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2.Extracellular Vesicle-Mediated Delivery of CircSCMH1 Promotes Functional Recovery in Rodent and Nonhuman Primate Ischemic Stroke Models.细胞外囊泡介导的CircSCMH1传递，可以促进啮齿动物和非人类灵长类动物缺血性中风模型的功能恢复。 [Circulation] IF=23.054 PIMD：32441115摘要：中风是成人残疾的主要原因，会严重损害患者的生活质量，但目前尚无有效的药物来加速康复。已知多种环状RNA（circRNA）分子在缺血性脑损伤中起作用。基于慢病毒的表达系统已广泛用于circRNA的基础研究中，但此类递送系统的安全性问题限制了对circRNA潜在治疗作用的探索。使用circRNA微阵列从急性缺血性中风（AIS）患者血浆中筛选出环状RNA SCMH1（circSCMH1）。工程化的RVG-circSCMH1-细胞外囊泡（RVG-circSCMH1-EVs）生成以选择性地将circSCMH1递送至大脑。使用尼氏染色检查梗死面积。在啮齿动物和非人类灵长类动物缺血性中风模型中均执行了行为任务以评估运动功能。高尔基体染色和免疫染色被用来检查神经可塑性和神经胶质激活。蛋白质组学分析和RNA序列数据与转录分析相结合，用于鉴定circSCMH1的下游靶标。AIS患者血浆中的CircSCMH1水平显着降低，为预测卒中预后提供了重要动力。在光血栓形成（PT）中风小鼠的血浆和梗塞周围皮层中，进一步证实了circSCMH1水平的降低。除了证明了RNA药物递送技术的概念验证之外，我们还观察到circSCMH1治疗可改善小鼠和猴子中风后的功能恢复，并发现circSCMH1增强了神经元可塑性，并且还抑制了神经胶质激活和外周免疫细胞浸润。从机理上讲，circSCMH1与转录因子MeCP2结合，从而释放对MeCP2目标基因转录的抑制。综上所述，RVG-circSCMH1-EVs通过促进啮齿动物和非人类灵长类动物缺血性中风模型的功能恢复而提供保护。我们的研究提出了一种潜在的广泛应用的核苷酸药物递送技术，并证明了可以治疗性地利用circRNA改善中风后结果的基本机制。附件已隐藏，回复该贴可查看附件

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3.Protein Kinase D1, Reduced in Human Pancreatic Tumors, Increases Secretion of Small Extracellular Vesicles From Cancer Cells That Promote Metastasis to Lung in Mice.在人胰腺肿瘤中蛋白激酶D1的下调，增加了癌细胞中小细胞外囊泡的分泌，从而促进了癌细胞向肺的转移。[Gastroenterology] IF=19.233 PMID：32446697摘要：胰腺肿瘤细胞释放含有脂质和蛋白质，RNA和DNA分子的细胞外囊泡（sEVs，外泌体），可能促进转移的形成。目前尚不清楚这些囊泡包含什么货物以及如何释放。蛋白激酶D1（PRKD1）抑制细胞运动，并被认为在胰腺导管腺癌（PDAC）中失调。我们调查了它是否调节胰腺癌细胞中sEV的产生及其在小鼠胰腺癌细胞中形成转移前小生境的能力。与非肿瘤组织相比，人PDAC组织中PRKD1的水平降低了。PRKD1KO-KC小鼠比KC小鼠发生胰腺上皮内瘤变的速度更快，并且有更多的肺转移和明显缩短的平均生存时间。与KC小鼠相比，来自PRKD1KO-KC小鼠的血清sEVs水平升高。PRKD1丢失或抑制的胰腺癌细胞增加了sEV的分泌；PRKD1的丢失减少了其底物皮质激素的磷酸化，导致质膜上的F-肌动蛋白水平升高。与表达PRKD1的胰腺细胞的sEV相比，来自PRKD1丧失或表达降低的细胞的sEV的含量发生了变化，并且将这些sEV注入小鼠体内会增加异种移植肿瘤向肺的转移。缺乏PRKD1的胰腺癌细胞以CD82依赖性的方式向sEVs中增加整合素α6β4的含量。与非肿瘤胰腺组织相比，人PDAC的PRKD1水平降低。PRKD1的缺失导致胰腺癌细胞系中cortactin的磷酸化降低，从而导致质膜上F-actin的增加和sEV的释放增加，其含量也发生了变化。这些sEVs促进小鼠体内异种移植和胰腺肿瘤向肺的转移。

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4. Sequential Deletion of CD63 Identifies Topologically Distinct Scaffolds for Surface Engineering of Exosomes in Living Human Cells.CD63的顺序删除标识了活体人类细胞中外泌体表面工程的拓扑学上不同的支架。[Nanoscale] IF=6.97 PMID：32463402摘要：外泌体是细胞衍生的细胞外囊泡，在纳米医学领域具有巨大潜力。然而，外泌体工程中的基本挑战是在其表面上设计生物相容性分子支架以实现细胞靶向和治疗功能。CD63是天然外泌体的标志性蛋白质，在膜的外表面高度富集。先前我们已经描述了CD63的工程化，以用作分子支架以便将靶向细胞的功能引入外泌体表面。尽管取得了最初的成功，但全长CD63的限制性M形拓扑可能会阻碍需要在外泌体外表面以N或C端显示细胞靶向部分的特定应用。在这项研究中，我们描述了新的和拓扑结构独特的CD63支架，这些支架可实现外泌体的强大而灵活的表面工程。特别是，我们进行了CD63跨膜螺旋的顺序删除，以生成一系列CD63截短体，每个截短体都与荧光蛋白遗传融合。分子和细胞表征研究表明，带有跨膜螺旋3（TM3）的CD63截短片段正确靶向并锚定在外泌体膜上，并且在外泌体膜中表现出不同的n，N，Ω或I形膜拓扑。我们进一步建立了这些截断物在HEK293细胞中稳定表达时保留了强大的膜锚定和外泌体靶向活性。此外，HEK293细胞产生的工程化外泌体的数量与表达全长CD63的细胞相似。基于我们系统的顺序缺失研究的结果，我们提出了一个模型来理解分子分子机制，这些分子机制是CD63的膜锚定和外泌体靶向特征的基础。总而言之，我们基于CD63的工程技术建立了新的，拓扑结构独特的支架，该支架能够灵活地改造外泌体表面，以用于疾病靶向药物的递送和治疗。PS：使用CD63的不同截断体来构建可以锚定在外泌体膜上的工程分子，思路很不错。

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5. Immune Cell-Derived Exosomes in the Cancer-Immunity Cycle.肿瘤免疫过程中的免疫细胞衍生外泌体。[Trends Cancer] IF=8.884 PMID：32460004摘要：细胞可以通过细胞外囊泡（EV）分泌和摄取进行交流。外泌体是直径为30-150 nm的脂质双层封闭的EV，可将RNA，功能蛋白，脂质和代谢物体内转移至受体细胞。大多数细胞类型，包括免疫细胞，都可以分泌和摄取外泌体。免疫细胞衍生的外泌体的生物发生，分泌和摄取受细胞内蛋白质和细胞外刺激的调节。免疫细胞衍生的外泌体可以介导先天免疫和适应性免疫之间的串扰，并调节癌症的进展和转移。免疫细胞来源的外泌体对肿瘤细胞的不同作用可以诱导抑制性或主动性免疫反应。因此，分泌免疫细胞的外泌体可能在癌症诊断和免疫治疗中有应用，并有可能被开发用于疫苗接种和化学药物运输。PS：肿瘤免疫是近些年的研究热点，这篇文章主要汇总了目前免疫细胞来源的细胞外囊泡在肿瘤免疫中的研究报道。附件已隐藏，回复该贴可查看附件

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6.ESC-sEVs Rejuvenate Senescent Hippocampal NSCs by Activating Lysosomes to Improve Cognitive Dysfunction in Vascular Dementia.ESC-sEVs通过激活溶酶体来恢复衰老的海马NSCs，以改善血管性痴呆患者的认知功能障碍。 [Adv Sci (Weinh)] IF=15.804 PMID：32440476摘要：血管性痴呆（VD）是最常见的痴呆类型之一，但是其内在机制尚不清楚，仍然缺乏有效的药物。在这项研究中，VD大鼠表现出进行性认知障碍，以及与时间相关的海马神经干细胞（H-NSCs）衰老，丧失和神经发生减少。我们尝试将胚胎干细胞衍生的小细胞外囊泡（ESC-sEVs）静脉注射到VD大鼠中，ESC-sEVs治疗可显着减轻H-NSCs的衰老，恢复受损的增殖和神经元分化能力，并逆转认知障碍。通过微阵列分析和RT-qPCR，我们发现包括miR-17-5p，miR-18a-5p，miR-21-5p，miR-29a-3p和let-7a-5p在内的几种miRNA存在于ESC-sEV中，可以抑制mTORC1激活。ESC-sEVs通过转移这些miRNA抑制mTORC1活化，促进转录因子EB（TFEB）核易位和溶酶体恢复，部分恢复了H-NSC的衰老。综上所述，这些数据表明H-NSC的衰老会导致VD中的细胞耗竭，神经发生减少和认知障碍。ESC-sEVs处理通过抑制mTORC1活化，促进TFEB核易位和溶酶体恢复来改善H-NSCs的衰老，从而逆转VD中与衰老相关的神经发生功能障碍和认知障碍。ESC-sEVs的应用可能是VD以及其他与衰老相关的疾病的新型无细胞治疗工具。

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7.Chemotaxis-driven Delivery of Nano-Pathogenoids for Complete Eradication of Tumors Post-Phototherapy.趋化驱动的纳米病原体系统的交付，用于光疗后的肿瘤细胞彻底清除。[Nat Commun] IF=11.878 PMID：32111847摘要：纳米介导的药物递送的功效会被多种生物屏障（例如单核吞噬细胞系统（MPS））以及血管和间质屏障所阻碍。为了克服上述障碍，我们报告了一种纳米病原体（NPN）系统，该系统可以“搭乘”车循环中性粒细胞并对光热疗法（PTT）形成有效的补充。NPNs被细菌分泌的外膜囊泡掩盖，该囊泡继承了天然细菌的病原体相关分子模式，NPNs被中性粒细胞有效地识别和内化。中性粒细胞向发炎的肿瘤迁移，在血管中扩散，并穿透肿瘤。然后，NPNs响应炎症刺激而从嗜中性粒细胞中迅速释放出来，随后被肿瘤细胞吸收以发挥抗癌作用。令人惊讶的是，由于出色的靶向功效，顺铂加载的NPNs与PTT结合可完全根除所有治疗小鼠的肿瘤。这样的纳米平台代表了一种有效且可推广的策略，用于原位细胞搭便车以及增强的肿瘤靶向递送。

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8.Exosomal Neurofilament Light: APrognostic Biomarker for Remote Symptoms After Mild Traumatic Brain Injury?外泌体神经丝轻链：轻度创伤性脑损伤后长期症状的预后生物标志物？[Neurology] IF=8.689 PMID：32461282摘要：要测量具有轻度颅脑外伤史（mTBI）的退伍军人中候选血液生物标志物的血浆和血浆水平，并测试它们与慢性症状的关系。使用超灵敏测定法测量了神经丝轻链（NfL）链，肿瘤坏死因子（TNF）-α，白介素（IL）-6，IL-10和血管内皮生长因子（VEGF）的外泌体和血浆水平。195名退伍军人，参加了神经创伤联合会纵向研究的慢性影响。我们检查了候选生物标志物与脑震荡后综合征（PCS），创伤后应激障碍（PTSD）和抑郁症之间的关系。在没有外伤性脑损伤（TBI）（对照组），1-2 mTBI和重复（3个或更多）mTBI的患者中比较了生物标志物的水平。NfL的体液和血浆水平升高与重复性mTBI，慢性PCS，PTSD和抑郁症状相关。血浆TNF-α水平与PCS和PTSD症状相关。mTBI的总数与外泌体和血浆NfL水平以及血浆IL-6相关。自最近的TBI以来增加的年数与较高的外泌体NfL和较低的血浆IL-6水平相关，而自首次TBI以来的增加的年数与较高的外泌体和血浆NfL以及血浆TNF-α和VEGF相关。重复性mTBI与外伤和血浆NfL水平升高相关，甚至在这些损伤后数年也是如此，在患有慢性PCS，PTSD和抑郁症状的患者中升高幅度最大。我们的结果表明，可能存在神经炎症和轴突破坏性症状，这些症状在mTBI持续数年后仍存在，尤其是重复性症状。附件已隐藏，回复该贴可查看附件

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9.S100A9-RAGE Axis Accelerates Formation of Macrophage-Mediated Extracellular Vesicle Microcalcification in Diabetes Mellitus.在糖尿病中，S100A9-RAGE轴加速巨噬细胞介导的细胞外囊泡微钙化的形成。 [ArteriosclerThromb Vasc Biol] IF=6.618 PMID：32460581摘要：血管钙化是心血管疾病的危险因素，在糖尿病患者中会加速。先前的工作已经确定了易于钙化的细胞外囊泡在促进血管钙化中的作用。然而，糖尿病引发心血管事件的机制仍未完全了解。我们的目标是确定增加的S100A9促进了人类巨噬细胞中易于钙化的细胞外囊泡的释放。我们研究发现暴露于高葡萄糖（25mmol / L）的人类原代巨噬细胞增加了S100A9的分泌和晚期糖基化终产物（RAGE）蛋白受体的表达。重组S100A9诱导巨噬细胞中促炎和成骨因子的表达，以及高钙化电位（碱性磷酸酶活性，P <0.001）的细胞外囊泡的数量。在巨噬细胞中用RAGE拮抗剂治疗或用S100A9 siRNA沉默可消除这些反应，这表明高血糖刺激S100A9-RAGE轴有利于钙化前环境。我们进一步表明，Nrf-2（核因子2红系相关因子2）和NF-κB（核因子κB）途径之间的失衡有助于巨噬细胞活化并促进钙化前环境。另外，链霉菌素诱导的Apoe-/-S100a9-/-小鼠和用S100a9 siRNA处理小鼠，巨噬细胞靶向脂质纳米颗粒显示出减少的炎症和动脉粥样硬化斑块中的微钙化。在人颈动脉斑块中，糖尿病患者的比较蛋白质组学和组织学分析显示，S100A9-RAGE轴与成骨活性和微钙化形成有关。在高血糖情况下，巨噬细胞通过涉及S100A9-RAGE轴的机制释放钙化细胞外囊泡，因此有助于斑块内微钙化的形成。附件已隐藏，回复该贴可查看附件

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