中国医科大学：聚焦于多囊泡小体形态学生成，命运调控和其在肿瘤进展中的作用
近几年，随着细胞外囊泡研究的兴起，构成细胞外囊泡的重要成分外泌体在细胞内的前体多囊泡小体(MVB) 越来越受到重视。来自中国医科大学李航宇课题组的研究人员对MVB的生成，命运和其在肿瘤进展的作用做了详细的总结与探讨。论文以 “Focus on the morphogenesis, fate and the role in tumor progressionof multivesicular bodies” 发表在Cell Communication andSignaling (JCR 2区)。该研究团队在外泌体释放机制以及囊泡运动靶向调控，尤其是在肿瘤细胞领域已发表多篇论文。该论文的通讯作者为中国医科大学附属第四医院李航宇教授，第一作者为博士研究生彭雪强。该综述详细总结和探讨了MVB的发生，运输和与生物膜融合的过程，并从独特的角度阐述其在细胞外囊泡中的贡献，同时给出经典MVB和MVB-like clusters透射电镜结构。在MVB货物分选方面探讨了蛋白质和核酸分选的具体机制，并特别指出有研究证实大量RNA在外泌体表面附着的现象，这一现象的发现对传统RNA装载机制和外泌体递送基因治疗方面带来了挑战和机遇。同时强调了前沿领域MVB与autophagosome细胞器之间相互交流的意义，首次明确总结和提出amphisome的形成与依赖性分泌和降解的机制。在肿瘤进展方面总结了其在货物内吞和囊泡释放等多种角度诱发肿瘤发生发展的机制，尤其强调了invadopodia在肿瘤细胞外泌体释放和肿瘤侵袭进展中的作用。综述主体包括（MVB生成，MVB货物装载，MVB靶向转运，MVB与自噬之间的相互交流，MVB对EVs的贡献，MVB在肿瘤进展中的作用）。MVB 是细胞内一个逐渐引起注意的内体细胞器。最初MVB被认为内体-溶酶体降解途径中重要组成。近几年，随着细胞外囊泡研究的兴起，构成细胞外囊泡的重要组成外泌体在细胞内的前体 MVB 越来越受到重视。那么细胞内MVB是如何生成和靶向运输的呢? 什么因素参与MVB货物装载呢? MVB命运又是谁参与调节的? MVB在内体-溶酶体降解途径与外泌体分泌之间有什么困扰呢? MVB在疾病的发生发展中又发挥着什么作用呢? 幸运的，随着人们对细胞亚结构的研究深入，逐渐明确定位于MVB膜不同的GTP 酶、SNARE 等家族蛋白在各种物理化学因素介导下最终决定了MVB的命运。MVB 在细胞内不同的命运，行使了其在生理和病理中的不同的作用。本文主要聚焦于MVB 的膜来源、ILVs生成、不同货物分选和调控其命运 (去向溶酶体，自噬小体或质膜) 的机制。尤其第一次强调了新兴amphisome依赖性分泌和降解的机制。其次我们总结了MVB对细胞外囊泡贡献的的差异，这有助于理解细胞外囊泡的异质性，最后我们从独特角度揭示了MVB在肿瘤发生发展中的作用。试图揭开MVB在细胞内各种功能的串扰，以及在肿瘤进展中发挥多重作用。 图1 (多囊泡小体) MVB形态发生和可能的分选途径：外泌体释放，循环融合和溶酶体降解以及amphisome依赖的降解或分泌。(1) MVB可能与质膜融合并释放ILVs 形成外泌体。(2) 膜货物（配体/受体）可以循环回质膜，也可以靶向分选进入MVB中的ILVs。(3) MVB可以通过与溶酶体融合靶向内化的膜货物（配体/受体）以在溶酶体中降解。(4) amphisome与溶酶体融合形成自噬溶酶体以降解货物，或与质膜融合触发细胞组分释放，包括dsDNA，蛋白质和脂质，ILVs代表外泌体。 图2涉及MVB转运和融合的细胞内关键运输站。值得注意的是，外泌体的释放需要受到MVB与质膜的转运，束缚和融合步骤的严格控制。此外，MVB的酸化和MVB膜蛋白的PTM (主要是泛素化) 在MVB命运的调节中起着重要作用。图中显示涉及MVB贩运的核心因素，其中标记为*的因素主要涉及针对MVB的溶酶体降解。 图3真核生物中的细胞外囊泡的分泌。多种类型的细胞外囊泡分别通过多囊泡内体，质膜和细胞内质膜连接隔室(IPMC) 的出芽途径产生。重要的是，外泌体是MVB对总EV群体的主要贡献，这是在多囊性晚期内吞隔室MVB与质膜融合过程中所分泌的。同时，invadopodia (质膜延伸或伪足) 充当含外泌体的MVB的关键停靠位点，并有效控制肿瘤细胞分泌外泌体的数量。图像 (a)。经典MVB和类似MVB的EV簇的电子显微镜图像。图像(b和c)。表1 Amphisome依赖性分泌或降解货物 研究团队相关论文Q. Fan, L. Yang, X. Zhang, X. Peng, S. Wei,D. Su, Z. Zhai, X. Hua, H. Li, The emerging role of exosome-derived non-codingRNAs in cancer biology, Cancer letters, 414 (2018) 107-115.L. Yang, X. Peng, Y. Li, X. Zhang, Y. Ma,C. Wu, Q. Fan, S. Wei, H. Li, J. Liu,Long non-coding RNA HOTAIR promotes exosome secretion by regulating RAB35 and SNAP23in hepatocellular carcinoma, Molecular cancer, 18 (2019) 78-78.Y. Li, X. Zhang, Q. Zheng, Y. Zhang, Y. Ma,C. Zhu, L. Yang, X. Peng, Q. Wang, B. Wang, X. Meng, H. Li, J. Liu, YAP1Inhibition in HUVECs Is Associated with Released Exosomes and IncreasedHepatocarcinoma Invasion and Metastasis, Molecular therapy. Nucleic acids, 21(2020) 86-97.X. Peng, L. Yang, Y. Ma, Y. Li, H. Li.Focus on the morphogenesis, fate and the role in tumor progression of multivesicular bodies，Cell Communication and Signaling 18, 122 (2020). https://do-i.org/10.1186/s12964-020-00619-5
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发表于 2020-8-16 11:45:29
图1 (多囊泡小体) MVB形态发生和可能的分选途径：外泌体释放，循环融合和溶酶体降解以及amphisome依赖的降解或分泌。(1) MVB可能与质膜融合并释放ILVs 形成外泌体。(2) 膜货物（配体/受体）可以循环回质膜，也可以靶向分选进入MVB中的ILVs。(3) MVB可以通过与溶酶体融合靶向内化的膜货物（配体/受体）以在溶酶体中降解。(4) amphisome与溶酶体融合形成自噬溶酶体以降解货物，或与质膜融合触发细胞组分释放，包括dsDNA，蛋白质和脂质，ILVs代表外泌体。
图2涉及MVB转运和融合的细胞内关键运输站。值得注意的是，外泌体的释放需要受到MVB与质膜的转运，束缚和融合步骤的严格控制。此外，MVB的酸化和MVB膜蛋白的PTM (主要是泛素化) 在MVB命运的调节中起着重要作用。图中显示涉及MVB贩运的核心因素，其中标记为*的因素主要涉及针对MVB的溶酶体降解。 
图3真核生物中的细胞外囊泡的分泌。多种类型的细胞外囊泡分别通过多囊泡内体，质膜和细胞内质膜连接隔室(IPMC) 的出芽途径产生。重要的是，外泌体是MVB对总EV群体的主要贡献，这是在多囊性晚期内吞隔室MVB与质膜融合过程中所分泌的。同时，invadopodia (质膜延伸或伪足) 充当含外泌体的MVB的关键停靠位点，并有效控制肿瘤细胞分泌外泌体的数量。图像 (a)。经典MVB和类似MVB的EV簇的电子显微镜图像。图像(b和c)。
表1 Amphisome依赖性分泌或降解货物 研究团队相关论文Q. Fan, L. Yang, X. Zhang, X. Peng, S. Wei,D. Su, Z. Zhai, X. Hua, H. Li, The emerging role of exosome-derived non-codingRNAs in cancer biology, Cancer letters, 414 (2018) 107-115.L. Yang, X. Peng, Y. Li, X. Zhang, Y. Ma,C. Wu, Q. Fan, S. Wei, H. Li, J. Liu,Long non-coding RNA HOTAIR promotes exosome secretion by regulating RAB35 and SNAP23in hepatocellular carcinoma, Molecular cancer, 18 (2019) 78-78.Y. Li, X. Zhang, Q. Zheng, Y. Zhang, Y. Ma,C. Zhu, L. Yang, X. Peng, Q. Wang, B. Wang, X. Meng, H. Li, J. Liu, YAP1Inhibition in HUVECs Is Associated with Released Exosomes and IncreasedHepatocarcinoma Invasion and Metastasis, Molecular therapy. Nucleic acids, 21(2020) 86-97.X. Peng, L. Yang, Y. Ma, Y. Li, H. Li.Focus on the morphogenesis, fate and the role in tumor progression of multivesicular bodies，Cell Communication and Signaling 18, 122 (2020). 
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