【J Virol】HIV病毒诱导蛋白激酶增加促炎性细胞外囊泡的产生

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【J Virol】HIV病毒诱导蛋白激酶增加促炎性细胞外囊泡的产生

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HIV病毒无法被目前已有的药物从体内完全清除

来自芬兰赫尔辛基大学的研究人员确定了目前的药物疗法在恢复某些HIV患者免疫系统方面效果低下的原因。一项新的研究表明，蛋白激酶会启动侵蚀人体免疫力的过程，对艾滋病毒患者的免疫缺陷产生重大影响。阻断这些蛋白激酶的药物可能为治疗那些无法通过抗逆转录病毒疗法恢复自身免疫的HIV患者提供解决方案。

HIV感染使用抗病毒药物治疗，可有效缓解疾病的发展。尽管艾滋病毒的药理疗法已取得了很大进展，但使用目前可用的药物仍无法将病毒完全从体内清除。

大约五分之一的艾滋病毒患者的免疫系统无法按预期恢复：即使将血液中的HIV病毒数量抑制到非常低，反映免疫系统状态的CD4 T细胞的数量仍然很低，或低于测量阈值。在此类患者中，可以检测到慢性免疫激活的迹象，侵蚀了免疫系统。

与德国埃尔兰根-纽伦堡大学合作，赫尔辛基大学的研究人员发现，与HIV病毒相关的核心因子Nef蛋白可以在患者组织中长期甚至在病毒完全被抑制繁殖后持续低水平产生。Nef诱导产生的细胞外囊泡在血液中循环，促进慢性免疫激活是发生这种免疫侵蚀的重要组成部分。

Kalle Saksela教授的研究团队在一项新研究中发现了一种细胞内机制，可通过该机制启动与免疫激活相关的事件。该研究发表在病毒学杂志《Journal of Virology》上。

新发现表明，Nef蛋白通过细胞信号启动了这一有害的事件链：Nef激活Src家族的蛋白激酶，从而激活Raf和MAPK蛋白激酶。随着这两种蛋白激酶被激活，由它们介导的细胞外囊泡开始产生。

蛋白激酶抑制剂作为一种新的治疗选择？

抑制Src、Raf和MAPK蛋白激酶的药物已经在临床上使用，赫尔辛基大学的研究人员也对其效用进行了研究。

在对组织培养中的药物进行研究后，他们发现可以使用与目前临床上使用的蛋白激酶抑制剂相同的药物水平，可以完全预防由Nef蛋白引起的炎性细胞外囊泡的产生。

“我们的发现使得探索新的治疗方法成为可能，对于那些免疫缺陷没有被目前的抗逆转录病毒疗法逆转到足够程度的患者来说至关重要。重新使用激酶抑制剂治疗HIV感染似乎是解决这一重大医学挑战的非常有前途的方法。” Saksela教授指出。

近年来，芬兰每年大约诊断出150种新的HIV感染。在2000年至今，每年的新感染人数一直保持在200例以下。2018年，全世界估计约有3800万人为艾滋病毒阳性，其中大多数在非洲。

参考文献：Zhao Z, Fagerlund R, Baur AS, SakselaK. (2021) HIV-1 Nef-induced secretion of the proinflammatory protease TACE intoextracellularvesicles is mediated by Raf-1, and can be suppressed by clinicalprotein kinase inhibitors. J Virol [Epub ahead of print].