【2020-47期】This Week in Extracellular Vesicles

hzangs

本周hzangs在最新文献中选取了10篇分享给大家。第1篇文章介绍了一种通过细菌过表达PD1，然后利用菌体外膜泡携带PD1来遮蔽肿瘤表面PD-L1，实现促进抗肿瘤免疫的目的；第2篇文章介绍血小板来源的细胞外囊泡在输血造成的急性肺损伤过程中的作用；第3篇文章是一个细胞外囊泡相关长链非编码RNA数据库的更新介绍，我国研究者维护的一个在线数据库；第5篇文章介绍了一种基于双水相的细胞外囊泡分离策略；第7篇文章介绍了小胶质细胞与胶质母细胞瘤之间利用细胞外囊泡进行通讯的研究；第10篇文章介绍了肿瘤来源细胞外囊泡携带的miRNA介导巨噬细胞M2极化，从而影响肿瘤转移。
1.Bacterial Outer Membrane Vesicles Presenting Programmed Death 1 for Improved Cancer Immunotherapy via Immune Activation and Checkpoint Inhibition.
细菌外膜泡呈递程序性死亡蛋白（PD1）通过免疫激活和检查点抑制改善癌症免疫治疗。
[ACS Nano] IF=14.588 PMID：33232124摘要：革兰氏阴性细菌分泌的天然细胞外膜泡，即菌体外膜泡（OMV），包含许多与病原体相关的分子模式，可以激活全身性免疫应答。先前的研究表明，OMV在小鼠中诱导强烈的IFN-γ和T细胞介导的抗肿瘤作用。然而，已知IFN-γ会上调肿瘤微环境中的免疫抑制因子，尤其是免疫检查点编程的死亡1配体1（PD-L1），这可能会阻碍T细胞功能并限制免疫治疗的有效性。在这里，我们报告基因工程OMVs的发展，其表面已通过插入编程性死亡1（PD1）的胞外域进行了修饰。这种基因修饰不会影响OMV触发免疫激活的能力。更重要的是，工程化的OMV-PD1可以与肿瘤细胞表面的PD-L1结合并促进其内化，从而保护T细胞免受PD1 / PD-L1免疫抑制轴的伤害。通过免疫激活和检查点抑制的综合作用，工程化的OMV驱动着效应T细胞在肿瘤中的积累，与天然的OMV以及常用的OMV相比，反过来导致更大的肿瘤生长损害PD-L1抗体。总之，这项工作证明了生物工程化的OMV作为有效的免疫治疗剂的潜力，可以有效地全面调节肿瘤的免疫微环境，从而显着提高抗肿瘤功效。 2.Platelet Extracellular Vesicles mediate Transfusion-related Acute Lung Injury by imbalancing the Sphingolipid Rheostat.
血小板细胞外囊泡通过鞘脂变阻剂的平衡来介导与输血相关的急性肺损伤。
[Blood] IF=17.543 PMID：33232973摘要：与输血有关的急性肺损伤（TRALI）是一种危险的输血并发症，相关死亡率为5-15％。我们先前研究发现，储存的（5天；D5）而非新鲜的（1天；D1）血小板通过神经酰胺介导的内皮屏障功能障碍导致TRALI。由于生物神经酰胺是疏水性的，可能需要胞外囊泡（EVs）将这些鞘脂从血小板转运到内皮细胞。更加复杂的是，EV的形成又需要神经酰胺。我们假设从存储的血小板和依赖于神经鞘脂的穿梭神经酰胺依赖的EV形成诱导TRALI。列举了在鼠血小板储存期间形成的EV，对鞘脂进行了表征，并在体内将其应用于鼠TRALI模型中，并在体外用于内皮屏障评估。D5-EV比D1-EV更为丰富，具有较高的长链神经酰胺（C16：0，C18：0，C20：0）和较低的S1P含量。D5-但不是D1-EV的输血在体内引起肺损伤和在体外内皮屏障破坏的特征性信号。抑制或补充形成神经酰胺的鞘磷脂酶分别减少或增强了细胞外囊泡的形成，但并没有改变每个细胞外囊泡的伤害性。当细胞外囊泡中富含或补充有S1P时，屏障故障会减弱。与D2-EV相比，储存的人血小板D4-EV数量更多，含有更多的长链神经酰胺和更少的S1P，并导致更多的EC屏障泄漏。因此，在储存过程中，血小板衍生的细胞外囊泡变得越来越多，而且危害更大（长链神经酰胺，S1P更少）。血小板储存过程中神经鞘磷脂酶的阻断，EV的消除或S1P的补充可能是TRALI预防的有希望的策略。 3.EVLncRNAs 2.0: an updated database of manually curated functional long non-coding RNAs validated by low-throughput experiments.
EVLncRNAs 2.0：通过低通量实验验证的手动精选功能长非编码RNA的数据库更新。
[Nucleic Acids Res] IF=11.501 PMID：33221906摘要：长链非编码RNA（lncRNA）在许多不同的生物学过程中起着重要的功能作用。但是，并非所有表达的lncRNA都具有功能。因此，有必要手动收集所有实验验证的功能性lncRNA（EVlncRNA）及其序列，结构和在中央数据库中标注的功能。此类数据库（EVLncRNAs）的第一个版本是在2016年5月1日之前使用文献制作的。此后（至2020年5月15日），已出版了19245篇与lncRNA相关的文章。在EVLncRNAs 2.0中，手动检查了这些文章，以大幅度扩展所收集的数据。具体来说，带注释的EVlncRNA的数量，相关疾病，lncRNA-疾病关联和相互作用记录分别增加了260％，320％，484％和537％。此外，该数据库增加了几个新类别：8个lncRNA结构，33个外泌体lncRNA，188个环状RNA和1079个耐药，耐化学和抗应激lncRNA。所有记录都检查并排除了已知的撤回和伪造物品。此版本还带有高度交互的视觉交互网络，可帮助用户跟踪lncRNA，miRNA，蛋白质，基因和其他功能元件之间的潜在关系。此外，它提供了到四个新的生物信息学工具的链接，这些工具具有改进的数据浏览和搜索功能。EVLncRNAs 2.0可从https://www.sdklab-biophysics-dzu.net/EVLncRNAs2/免费获得。 4.Aqueous Two-Phase System(ATPS)-Based Polymersomes for Particle Isolation and Separation.
基于双水相系统（ATPS）的聚合物小体，用于颗粒分离。
[ACS Appl MaterInterfaces] IF=8.758  PMID：33237722摘要：双水相系统（ATPSs）具有出色的生物相容性，已广泛用于生物分子的分离，纯化和富集。尽管超速离心和微流控设备与ATPS联合使用，已证明其能够促进生物分子的分离并实现高回收率，但它们通常缺乏有效地分离低浓度生物成分的能力。在这项工作中，我们提出了一种策略，该策略利用ATPS液滴中生物分子的优先分配来有效地分离模型中细胞外囊泡（EV）颗粒。我们证明了内部ATPS液滴与三重乳液液滴中的水性连续相之间的额外油相解决了ATPS液滴的尺寸可控性和不稳定性问题，从而使高单分散性基于ATPS的聚合物囊泡的生产具有更高的稳定性，可以有效地分离ATPS周围环境中的水滴。此外，我们通过大量生产基于ATPS的聚合物囊泡并在由聚乙二醇构成的高渗溶液中渗透压诱导所选聚合物囊泡的破裂，来实现在单个富含右旋糖酐的液滴中分离模型EV颗粒。 5.High-throughput single-EV liquid biopsy: Rapid, simultaneous, and multiplexed detection of nucleic acids,proteins, and their combinations.
高通量单细胞外囊泡液体活检：核酸，蛋白质及其组合的快速和多重检测。
[Sci Adv] IF=13.116 PMID：33219024摘要：细胞外囊泡（EV）中/上的MicroRNA（miRNA），mRNA和蛋白质代表潜在的癌症生物标志物。在单个EV水平上同时检测多种生物标志物将大大改善对EV表型，生物发生和功能的预后和/或诊断和了解。在这里，我们介绍了一种用于液体活检的高通量纳米生物芯片集成系统（HNCIB），用于在单个EV中同时检测蛋白质和mRNA / miRNA。通过系统的对照实验验证，HNCIB显示出高度的可靠性，敏感性和特异性。在一组34例肺腺癌（LUAD）患者和35名健康供体中，HNCIB检测到与健康供体相比，LUAD患者的EV中程序性死亡配体1 mRNA和蛋白及miR-21的表达上调。HNCIB具有较低的样品需求量（〜90μl），快速的测定时间（〜6小时）和高通量（每次测定最多384个样品），在细胞外囊泡及其临床应用研究中将具有巨大的潜力。 6.Myeloid cell-specific IL-6 signaling promotes miR-223-enriched exosome production to attenuate NAFLD-associated fibrosis.
髓样细胞特异性IL-6信号传导促进富集miR-223的外泌体产生，从而减轻与非酒精性脂肪肝疾病相关的纤维化。
[Hepatology] IF=14.679 PMID：33236445摘要：非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）与许多细胞因子尤其是IL-6升高有关；但是，IL-6在NAFLD中的作用仍然不清楚。这项研究的目的是研究髓样特异性IL-6信号如何通过调节髓样细胞中抗纤维化microRNA-223从而影响NAFLD。招募患有NAFLD或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和健康对照的患者，并测量血清IL-6和可溶性IL-6受体α（sIL-6Rα）。与对照组相比，NAFLD / NASH患者的血清IL-6和sIL-6Rα水平升高。IL-6水平与循环白细胞和单核细胞的数量呈正相关。高脂饮食（HFD）喂养后，在Il6基因敲除（KO）和Il6受体A（Il6ra）条件性KO小鼠中研究了IL-6在NAFLD中的作用。与野生型小鼠相比，由HFD喂养的Il6 KO小鼠肝脏损伤和纤维化更严重，但炎症较少。肝细胞特异性的Il6ra KO小鼠脂肪变性和肝损伤更多，而髓样特异性的Il6ra KO小鼠肝浸润性巨噬细胞和嗜中性粒细胞数量减少，这些细胞的细胞死亡增加，但肝纤维化程度比野生型小鼠高。从机理上讲，HFD喂养的髓样特异性Il6ra KO小鼠肝纤维化增加是由于抗纤维化miR-223的减少以及随后带有PDZ结合基序（TAZ）的miR-223靶基因转录激活因子的上调所致。在体外，IL-6处理上调了外泌体生物发生相关基因，并随后促进巨噬细胞释放富含miR-223的外泌体，这些外泌体miR-233能够通过外泌体转移减少肝细胞中促纤维化TAZ的表达。最后，NAFLD患者的血清IL-6和miR-223水平升高并相互关联。髓样特异性IL-6信号传导通过抗纤维化miR-223的外泌体转移抑制肝纤维化，为NAFLD治疗提供了新的治疗靶点。 7.Extracellular Vesicle-Mediated Bilateral Communication between Glioblastoma and Astrocytes.
胶质母细胞瘤和星形胶质细胞之间的细胞外囊泡介导的双向沟通。
[Trends Neurosci] IF=12.891 PMID：33234347摘要：胶质母细胞瘤是脑癌中最具有侵略性的形式，包括肿瘤细胞和非恶性基质细胞的复杂混合物，其中包括神经元，星形胶质细胞，小胶质细胞，浸润性单核细胞/巨噬细胞，淋巴细胞和其他细胞类型。胶质母细胞瘤的存在会影响肿瘤内和周围的所有非恶性细胞。星形胶质细胞使用多种通讯方式与邻近细胞相互作用。已经发现细胞外囊泡定向的细胞间通讯是星形胶质细胞和胶质母细胞瘤之间在肿瘤进展中信号传导的重要组成部分。在这篇综述中，我们集中于胶质母细胞瘤细胞和星形胶质细胞之间细胞外囊泡介导的双边信号转导的最新发现，突出了星形胶质细胞在胶质母细胞瘤发展中的促肿瘤和抗肿瘤作用。 8.M2 macrophage-derived exosomes promote angiogenesis and growth of pancreatic ductal adenocarcinoma bytargeting E2F2.
M2巨噬细胞衍生的外泌体通过靶向E2F2促进胰腺导管腺癌的血管生成和生长。
[Mol Ther] IF=8.986  PMID：33221435摘要：胰腺导管腺癌（PDAC）是世界上最具侵略性的肿瘤之一，预后普遍较差，其进展与血管密度呈正相关。最近，已证明肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）对血管生成有益，但其作用机理仍不清楚。我们的研究表明，M2巨噬细胞与PDAC组织的微血管密度（MVD）正相关，而M2巨噬细胞衍生的外泌体（MDE）可以促进小鼠主动脉内皮细胞（MAEC）的血管生成。同时，M2 MDE还可以促进皮下肿瘤的生长并增加小鼠的血管密度。此外，我们还发现M2 MDE中的mir-155-5p和mir-221-5p水平高于M0 MDE中的水平，并且可以通过RNA-seq和qPCR分析证明它们可以转移到MAEC中。我们的数据证实了外泌体在TAM和PDAC血管生成之间的相互作用。靶向源自TAM的外泌体miRNA可能为PDAC提供潜在的诊断和治疗策略。 9.Extracellular Vesicles and Biomaterial Design: New Therapies for Cardiac Repair.
细胞外囊泡和生物材料设计：心脏修复的新疗法。
[Trends Mol Med] IF=11.099 PMID：33218944摘要：越来越多的证据表明，细胞外囊泡（EVs）介导干细胞的旁分泌作用。尽管细胞外囊泡具有几个吸引人的特征，但它们也会引发与交付有关的问题。对于需要外科手术的心脏病患者，直接在心肌内（IM）施用EV很简单，但其功效可能会因快速冲洗而受到限制，因此有必要将EV纳入控释聚合物中以优化其停留时间。对于没有手术指征的患者，静脉（IV）途径由于非侵袭性而很有吸引力。然而，全身分布限制了到达心脏的EV的比例，因此EV工程可能会增加EV向目标组织的归巢。 10.Tumor-derived exosomal miR-934 induces macrophage M2 polarization to promote liver metastasis of colorectal cancer.
肿瘤来源的外泌体miR-934诱导巨噬细胞M2极化，促进结直肠癌的肝转移。
[J Hematol Oncol ] IF=11.059 PMID：33213490摘要：越来越多的证据表明，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和外泌体在转移前小生境的形成中至关重要。但是，肿瘤来源的外泌体miRNA与TAMs相互作用的分子机制仍然是未知的，而TAMs是转移前的小生境形成和结直肠癌肝转移（CRLM）的基础。透射电镜和差速超速离心被用来验证外泌体的存在。体内和体外测定用于鉴定外泌体miR-934的作用。应用RNA pull-down测定法，双荧光素酶报告基因测定法等方法阐明了miR-934在体外调控CRC细胞与M2巨噬细胞相互作用的机制。在本研究中，我们首先证明了miR-934在结直肠癌（CRC）中，特别是在CRLM中的异常过表达，及其与CRC患者预后不良的相关性。然后，我们证实了CRC细胞衍生的外泌体miR-934通过下调PTEN表达并激活PI3K / AKT信号通路来诱导M2巨噬细胞极化。此外，我们发现hnRNPA2B1介导miR-934包装入CRC细胞的外泌体，然后将外泌体miR-934转移到巨噬细胞中。有趣的是，极化的M2巨噬细胞可通过分泌CXCL13来诱导转移前的小生境形成并促进CRLM，从而激活CRC细胞中的CXCL13 / CXCR5 /NFκB/ p65 / miR-934阳性反馈环。这些发现表明，源自肿瘤的外泌体miR-934可通过调节CRC细胞与TAM之间的串扰来促进CRLM。这些发现揭示了肿瘤和TAM在由肿瘤来源的外泌体介导的影响CRLM转移性微环境中的相互作用。