北大药学院：EVs的“吃我/不要吃我”特征开发抗癌纳米药物

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北京大学药学院：细胞外囊泡的“吃我/不要吃我”特征用于开发新的抗癌纳米药物

纳米药物的长期和巨大挑战是单核吞噬细胞系统（MPS）介导的大量摄取和快速清除纳米药物，这极大地阻碍了纳米药物的发展。受细胞外囊泡天然优势的启发，来自北京大学药学院张强、代文兵课题组的研究团队开发了一种“吃我/不要吃我”的组合策略，实现了逃避MPS监管和有效的药物输送。该研究发表于JOURNAL OF EXTRACELLULARVESICLES杂志上。

基于纳米颗粒的药物递送已经成为癌症治疗和诊断的策略。理想的纳米载体必须在复杂的生物系统中保持完整，在血液中表现出延长的循环时间，以最大程度地将药物递送至预期部位，并逃避单核吞噬细胞系统（MPS）的清除。尽管在以癌症为目标的药物输送方面已取得很大进展，但MPS清除了大部分的注射药物，从而阻碍了治疗结果，阻碍了将足够剂量的药物输送到患病部位，并且引起毒性问题。据报道，高达99％的全身给药的纳米颗粒可通过肝脏清除，而只有0.7％的剂量被递送至实体瘤。肝脏是人体最大的实体器官，拥有最多的组织驻留巨噬细胞，而小鼠肝脏每100个肝细胞含有20-40个巨噬细胞。枯否细胞（KC）占体内所有组织巨噬细胞的80-90％，负责捕获和清除异物。因此，了解和控制巨噬细胞的颗粒吞噬作用对于开发潜在的纳米疗法极为关键。

近年来，已经设计了一些策略来减少纳米颗粒在肝脏和脾脏中的非特异性积累。主要策略包括优化纳米粒子的物理化学性质，例如形状、大小、电荷和表面修饰，通常最常用的是使用亲水性聚合物聚乙二醇（PEG）。但是，这种操作降低被MPS吸收的能力有限，因为蛋白质电离层掩盖了纳米颗粒的生物学特性。此外，已经证明，隐形纳米粒子在重复给药后会激活免疫系统，功效会降低，从而降低了靶细胞对它们的结合摄取。另外，使用CD47或CD47标记的衍生肽对纳米粒子进行表面修饰，可有效增强药物的递送（称为“不要吃我”的信号）。使用天然来源的细胞膜来保护纳米颗粒免受巨噬细胞的侵害，可以延长在体内的循环时间。这些仿生设计策略使用不同的细胞类型，例如红细胞、血小板、白细胞、癌细胞和干细胞。然而，存在的主要问题是将目标纳米粒子如何重新定向到特定的身体部位。例如，将血小板膜包裹的纳米颗粒递送到远离血管损伤部位可能难度很大。与优化纳米颗粒设计不同，直接阻滞MPS已引起越来越多的关注。因为该策略涉及磷脂囊泡的使用，所以可以确保其安全性，并且无需复杂的表面功能化即可维持用于药物递送的纳米颗粒的原始物理化学性质。通过使用空脂质体可逆性阻断MPS介导的吞噬作用或使用化学试剂直接消耗MPS巨噬细胞，便可以实现阻滞MPS。但是，产生的系统毒性阻碍了该策略的临床实用性。​

细胞外囊泡（EVs）是细胞衍生的膜结合囊泡，已成为细胞间通讯和各种病理生理条件调节的重要信使。根据EV的生物发生和大小，EV大致可分为三个主要亚组：大小为30-200 nm的外泌体、直径为200-1000 nm的微囊泡和直径超过1000 nm的凋亡小体。多项研究表明，来自各种细胞来源的EV在体内可能具有不同的固有归巢能力。已经发现，与分离自肌肉和黑色素瘤细胞的EV相比，源自DC2.4细胞的EV更容易在MPS中积累。然而一些EV可以提高免疫反应阈值，从而降低了MPS介导的清除率。比如，从免疫细胞和原代成纤维细胞样间充质细胞中分离出的EV对CD47表达呈阳性，CD47与信号调节蛋白α结合，引发阻止吞噬作用的“不要吃我”信号。

在这项研究里，研究人员提出了一种新颖的基于EV的“吃我/不要吃我”策略，该策略具有双重靶向作用，以最大程度地减少MPS器官（肝脏、脾脏）对纳米颗粒的吸收并提高肺肿瘤靶向效率。研究人员对来源于DC2.4细胞的阳离子化甘露聚糖修饰的EV进行了修饰，增强其对巨噬细胞的靶向性，以使MPS饱和（“吃我”策略）。然后，将融合了人血清来源的富含CD47的外泌体作为纳米载体，降低了MPS对纳米载体的清除率，逃避MPS吞噬作用（“不要吃我”策略）。富含CD47的纳米载体还装载了抗肿瘤药物阿霉素（DOX）、吉非替尼（GE），并用新型的归巢肽修饰，以促进肿瘤组织的积累和癌细胞的摄取（“吃我”策略）。通过减少巨噬细胞的内吞作用和增加肿瘤细胞的摄取证明了“吃我/不要吃我”概念，同时证明了体内延长的循环时间和增加的肿瘤积累。特别是，与常规的纳米载体相比，该策略可诱导肿瘤分布增加123.53％。该研究既克服了吞噬性免疫清除，又提供了显著改善治疗效果的策略，从而有可能通过靶向纳米药物有效地递送药物。

参考文献：Belhadj Z, He B, Deng H, et al. Acombined "eat me/don't eat me" strategy based on extracellularvesicles for anticancer nanomedicine. J Extracell Vesicles. 2020; 9(1):1806444.

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