澳门大学：工程化外泌体用于脑血管和神经退行性疾病

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【综述】澳门大学：工程化外泌体用于脑血管和神经退行性疾病的治疗

外泌体在脑血管和神经退行性疾病中具有巨大的治疗潜力，然而天然外泌体靶向能力差，大大降低了治疗效果。工程化外泌体在特定细胞类型和组织中具有主动靶向能力。来自澳门大学中华医药研究院郑颖、赵永华课题组的研究人员在Theranostics杂志上发表综述，研究人员概述了生物工程外泌体改进的靶向功能、示踪和成像技术、给药方法、血脑屏障内化以及外泌体在脑血管和神经退行性疾病中的治疗效果，并进一步评估了该研究领域的临床机遇和挑战。

中枢神经系统疾病是一类复杂的、危及生命的疾病，极有可能导致残疾和死亡，目前缺乏理想的临床治疗方法。其中，中风是成人永久性残疾的最常见原因，可分为出血性中风（~15%）和缺血性中风（~80%）。因此，积极探索各种治疗方法，促进脑卒中高危人群的预防和脑卒中后神经的康复，是挽救脑卒中患者的关键。随着全球老龄化的发展，开发针对神经退行性疾病的潜在新疗法也是提高老年人生活质量、减轻公共管理和照顾者沉重负担的前提。

基于纳米技术的制剂临床转化为药物选择和靶向给药带来了新的希望，有望有效克服中枢神经系统障碍，将药物分子转移至脑实质。传统的药物递送系统（DDSs），包括聚合物纳米颗粒（NPs）、固体脂质纳米粒、纳米乳剂和脂质体等，已被用作靶向脑区的有效工具。细胞特异性疗法的发展也为神经系统疾病的治疗开辟了新的可能性，但活细胞的使用可能会诱发自身免疫反应或排斥，这可能会增加持续刺激的风险。考虑到生产过程的复杂性、安全性和生物相容性，天然纳米囊泡在这方面具有优势。

外泌体于1983年首次在网织红细胞中通过电子显微镜分析被发现。从那时起，研究发现几乎所有哺乳动物细胞类型都可以分泌外泌体。因此，外泌体被免疫和神经系统的原代细胞、干细胞、许多癌细胞系以及血液、眼泪、尿液、唾液、牛奶和腹水等体液中捕获。此外，在低等真核生物和原核生物中也发现了外泌体。最近的研究证明，植物来源的外泌体样纳米粒子 (ELN)，也可以从红景天和蒲公英中提取。

尽管外泌体发现已有30年，但其生物学和功能仍未完全了解。作为细胞外囊泡，外泌体是直径为 40-150 nm 的膜纳米囊泡，包含蛋白质、RNA、DNA、脂质、代谢物和细胞溶质分子。因此，外泌体具有丰富的功能，如实现细胞间通讯、将抗原转移到树突细胞（DC）、促进血管生成和实现归巢靶向。例如，跨膜蛋白（尤其是 CD9、CD63 和 CD81）和 miRNA，如miR-124、miR-132 和miR-212 的高表达已被证实具有外泌体靶向功能。在神经系统中，外泌体有助于促进髓鞘形成、神经突生长和神经元存活，并刺激组织修复和再生。外泌体已经从简单的“细胞垃圾桶”演变为在病理和非病理条件下的许多生物过程中的关键作用。特别是，来自不同来源的外泌体可以通过各种方式穿过血脑屏障 (BBB)。

基于上述外泌体的结构和功能，外泌体已成为治疗脑血管和神经退行性疾病的热门药物。之前的一项研究表明，中风后全身施用间充质干细胞衍生的外泌体（MSC-Exos）可以改善功能恢复并增强血管生成、神经突重塑和神经发生。另一项研究提出，MSC-Exos通过作用于星形胶质细胞减少炎症并阻止异常神经发生，在神经系统疾病的治疗中显示出巨大的潜力，例如中风、颞叶癫痫、阿尔茨海默病和帕金森病。

尽管外泌体的归巢功能在治疗方面具有巨大潜力，但在动物实验中已证实其靶向能力较为低下。因此，大量的工程技术被用于修饰外泌体以增强其靶向能力。外泌体的另一个潜在应用是临床实践中的监测能力。由于外泌体的膜结构易于标记，且外泌体标志物紧密相连，因此当患者接受有效治疗时，外泌体可以用于监测生物标志物的变化。外泌体的特异性使它们在体内具有不同的半衰期和分布，这证实了外泌体生物标志物在追踪外泌体命运方面的重要作用。此外，外泌体参与细胞间复杂的信息交换，从而在病理和生理条件下调节各种过程（例如稳态、血管生成和免疫反应）。在体内追踪外泌体可以帮助我们了解它们的作用机制、生物学功能、生物学分布、迁移能力和交流能力。目前，随着外泌体成为药物递送系统中的流行纳米载体，给药途径也是不容忽视的重点。

在这篇综述中，研究人员总结了外泌体的给药途径、工程策略、靶向效率、治疗效果和示踪方法。此外，研究人员还分析了外泌体对 BBB 的内化和特殊调节作用。该综述可以提高我们对外泌体生物学意义的理解，从而促进脑血管和神经退行性疾病治疗方面的进展。

参考文献：Engineered exosomes: desirable target-tracking characteristics for cerebrovascular and neurodegenerative disease therapies. Theranostics. 2021 Aug18;11(18):8926-8944.

lesliehuang

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