上海新华医院：外泌体在衰老微环境、疾病中的研究进展

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【综述】上海交通大学医学院附属新华医院：外泌体在衰老微环境和衰老相关疾病中的研究进展

细胞衰老是细胞周期稳定暂停的生理性状态，对细胞的生存与死亡进行着严格地程序性调控。衰老细胞具有双刃剑作用：生理状态下它们促进组织修复，器官再生，维持着内环境稳定；但却在一些衰老相关疾病中具有相反作用，介导了疾病的进展。在众多细胞衰老的标志中，衰老相关分泌模式（SASP）通过旁分泌和内分泌等方式传递着衰老信号和模式，而外泌体囊泡也是其中一种重要的形式。近日，来自上海交通大学医学院附属新华医院汪希鹏课题组的研究人员在Journal of extracellular vesicles杂志上发表综述，讨论了关于外泌体在衰老微环境及衰老相关疾病中的作用机制，并总结了衰老微环境的特点及外泌体作为治疗手段在衰老领域的应用及方向。

在细胞衰老过程中有两个重要的事件：基因的改变（主要是DNA损伤反应DDR、衰老相关异染色质和表观改变）以及线粒体转变（包括线粒体质量控制失衡和线粒体功能失调）。溶酶体损伤和mTOR信号介导的线粒体损伤可以导致ROS的累积，降低NAD+/NADH比例，增加细胞质中代谢物和DAMPs的累积，介导mtDNA突变和内质网应激。ROS又可以加速DNA损伤，导致细胞周期暂停从而出现细胞衰老。除ROS外，其他内源性和外源性的因素也可以介导DDR和细胞周期暂停的发生。对于SASP而言，mTOR, p38 MAPK, cGAS/STING, DDR/PIKK超家族，表观遗传和DAMP等多条通路均可诱导大量细胞因子，包括外泌体释放，这些物质在衰老微环境中具有放大作用，可以向周围细胞或组织传递衰老信号和模式。除放大作用外，衰老微环境还具有不稳定性，。机体随时面临各种危险因素，来自外界或自身，亦或是遗传性的因素，这些因素可以是突然出现强而有力的，也可以是积累性的。衰老微环境受到干扰之后，会导致微环境失衡，干细胞群耗竭，功能代谢群失能，副产物堆积，造成肿瘤等衰老相关疾病。另外，在以上特点下，衰老微环境极易转化为病理性微环境，这样的转化甚至存在着特定的可调控节点。


作为衰老模式传递相关的外泌体，由于年龄增长而累积的DNA和线粒体损伤，脂质过氧化等过程使得其含量增高，并通过胞膜或是内体系统产生。这些外泌体具有典型的EVs 标志同时也含有其他特异性蛋白，核酸和脂质等物质（文章中已列出）。靶细胞经受体介导，内吞等多种形成将这些外泌体内化后，从而出现端粒耗竭、表观遗传改变、基因组不稳定、免疫炎症反应激活、线粒体损伤、ROS累积、蛋白网络失调和干细胞耗竭等衰老相关改变，实现了由外泌体介导的衰老模式传递。



然而，根据来源细胞的不同，外泌体可以通过特洛伊木马的方式对靶细胞编程，从而发挥着致病或是治疗的效果。来自各种干细胞、年轻或百龄人血浆或是工程化的外泌体，可以通过抗炎症，预防衰老，回复稳态等方式实现抗衰老的目标。作为较低致瘤性和免疫原性的无细胞疗法，外泌体或将成为抗衰老领域的新星。


在这篇综述中，研究人员首先对细胞衰老、SASP及衰老微环境进行了简单的介绍，然后针对衰老相关外泌体的特点和其作用机制展开了详细的讨论，对外泌体在衰老相关疾病中的作用进行了归纳总结。最后，研究人员介绍了目前流行的抗衰老疗法（senolytics和senomorphics）以及外泌体作为新兴治疗手段在反老化及再生领域中的研究，并对衰老领域和衰老相关外泌体的未来研究方向进行了阐述。

总之，衰老相关的外泌体研究仍需不断完善，其产生机制和致病作用需得到更多的关注。而抗衰老的外泌体研究正处于起步阶段，需进一步研究以增加其治疗效果和加速其临床转化。

参考文献：Roles of extracellular vesicles in the aging microenvironment andage-related diseases. J Extracell Vesicles. 2021 Oct;10(12):e12154.