南京医科：肺癌EGFR E746-A750缺失通过外泌体来抑制树突状细胞

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南京医科大学：肺癌中的EGFR E746-A750缺失可通过外泌体来抑制树突状细胞的抗肿瘤免疫效果

EGFR突变型肺癌患者对PD-1 / PD-L1抗体治疗反应不佳。在缺乏独立的基因验证下，EGFR突变是否会影响机体的抗肿瘤免疫此前尚不清楚。近日，来自南京医科大学附属肿瘤医院冯继锋课题组的研究人员在Oncogene杂志上发表文章，发现EGFR E746-A750的缺失的肺癌细胞可以分泌携带突变EGFR的外泌体至树突状细胞，从而抑制这种免疫细胞的抗肿瘤免疫力。

免疫检查点抑制剂，例如靶向程序性死亡分子1（PD-1）和程序性死亡分子配体1（PD-L1）的抗体，对没有EGFR突变（即野生型）的肺癌（lung cancer，LC）患者的治疗起到了较好的效果。然而，与EGFR野生型（WT）的LC患者相比，EGFR突变LC的患者从抗PD-1 / PD-L1治疗中获益较少。EGFR突变患者对抗PD-1 / PD-L1治疗反应差的根本机理尚不清楚。

EGFR突变的肺肿瘤组织的特征是缺少或者没有肿瘤浸润淋巴细胞（tumorinfiltrating lymphocytes，TIL）的存在。这种T淋巴细胞的缺乏可能是EGFR突变型LC患者对PD-1 / PD-L1抗体治疗反应差的核心原因。除此之外，EGFR分子的基因突变能否独立诱导免疫抑制仍不清楚。

树突状细胞（DC）是最重要的抗原呈递细胞，可呈递抗原和共刺激信号来诱导初始T细胞发展为效应/记忆T细胞。DC在免疫治疗中的作用也得到了证实，因为DC桥接了肿瘤内部的和循环系统里的CD8 + 记忆T细胞，以诱导最佳的抗肿瘤免疫效果。然而，肿瘤微环境可以刺激包括DC前体在内的髓样细胞转化为免疫抑制细胞，从而导致肿瘤细胞不受免疫系统的控制。

外泌体是衍生自多种类型细胞的小囊泡。外泌体可以在异质的细胞之间传递细胞内和细胞表面信息。肿瘤来源的外泌体可能参与肿瘤细胞和抗原呈递细胞之间的通讯。研究显示，LC细胞中的EGFR信号可有效转移至巨噬细胞以改变其先天免疫力。因此，研究人员猜想，EGFR突变的LC细胞衍生的外泌体是否在DC上起作用，从而导致抗肿瘤免疫的改变。

由于EGFR E746-A750缺失突变（EGFR-19del）是典型的EGFR突变且是主要类型，因此研究人员选择E746-A750缺失的EGFR突变作为研究模型来揭示EGFR突变基因型和免疫微环境之间的关系。在临床样本的研究中，研究人员发现具有E746-A750缺失突变（EGFR-19del）的LC显示出与肿瘤内CD8 + T细胞缺乏的关联性。在异种移植瘤模型中，表达EGFR-19del的Lewis肺癌（LLC）肿瘤在肿瘤发展的早期阶段具有低T细胞密度，而树突状细胞在肿瘤中和引流淋巴结（LN）中具有不同的表型。重要的是，在荷瘤小鼠和LC患者的LN中都可以观察到EGFR-19del 的DC，且LN内T细胞的增殖活性明显减弱。体外实验表明，EGFR-19del LLC细胞通过外泌体来抑制DC的功能，即来自EGFR-19del LLC细胞的外泌体可以有效地将活性EGFR-19del转移到DC的表面。 EGFR-19del肿瘤来源的外泌体显著促进LLC肿瘤的进展并诱导免疫抑制。吉非替尼联合GM-CSF的治疗可挽救DC的功能并提高PD-L1抗体治疗的疗效，从而恢复EGFR-19del肿瘤中的肿瘤T细胞浸润。这项研究表明，EGFR E746-A750缺失突变的LC通过传递外泌体抑制DC细胞的抗肿瘤免疫效果。

图：GM-CSF和EGFR-TKI的联合治疗可增强对荷瘤小鼠的免疫治疗疗效

参考文献：Yu S, Sha H, Qin X, Chen Y, Li X, Shi M, Feng J. EGFR E746-A750 deletion in lung cancer represses antitumor immunity through the exosome-mediated inhibition of dendritic cells. Oncogene. 2020 Jan 30. [Epub ahead of print]