【2019-25期】This Week in Extracellular Vesicles

hzangs · 发表于 2019-6-25 12:50:00

本周hzangs在最新文献中选取了8篇分享给大家。第1篇文章介绍了循环系统中细胞外囊泡携带的eNAMPT能够影响衰老，外源注射携带eNAMPT的细胞外囊泡可以可以延长衰老小鼠寿命并改善小鼠的健康状况，文章与代谢有很强的联系，功能表型也比较有意思，推荐大家关注一下；第2篇文章介绍了单核细胞可以释放游离线粒体或携带线粒体组分的微囊泡从而影响内皮细胞的状态，这一研究报道提示我们细胞外囊泡的亚群的复杂性，同时也表明细胞外囊泡中是可能存在线粒体或线粒体组分的；第4篇文章报道认为肿瘤来源的细胞外囊泡可以是非癌细胞转化为癌细胞，大家可以适当了解；第8篇文章介绍了一种外泌体检测手段，与之前依赖于DNA扩增放大的系统大同小异，由于核酸复制信号方法具有很好的特意性，相信未来这一方法会最先走上应用。号外：JEV出影响因子了，IF=11，感兴趣的可以关注一下。相关文章的原文在周一前会发布到论坛同名贴下，需要的可以到论坛下载

1. Extracellular Vesicle-Contained eNAMPT Delays Aging and Extends Lifespan in Mice.

细胞外囊泡携带的eNAMPT延缓衰老并延长小鼠的寿命。 [Cell Metab] IF=20.565 PMID：31204283

摘要：衰老是组织功能受损和慢性疾病的重要危险因素。年龄相关的系统性NAD +可用性的下降在调节许多物种的衰老过程中起着关键作用。在这里，我们研究发现细胞外烟酰胺磷酸核糖转移酶（eNAMPT）在循环系统中的水平随着年龄的增长在小鼠和人类中显着下降。通过脂肪组织特异性过表达NAMPT增加老年小鼠的循环eNAMPT水平，增加多种组织中的NAD +水平，从而增强其功能并延长雌性小鼠的健康状态。有趣的是，eNAMPT存在于小鼠和人体循环系统中的细胞外囊泡（EV）中。含有EV的eNAMPT内化到细胞中并增强NAD +生物合成。补充从年轻小鼠中分离的含有eNAMPT的EV显着改善了老年小鼠在滚轮中的运行活力并延长了老年小鼠的寿命。我们的研究结果揭示了一种新的EV介导的eNAMPT递送机制，它促进系统性NAD +生物合成并抵消衰老，这代表了人类抗衰老干预的潜在途径。

PS：文章研究了细胞外囊泡对衰老过程的影响。已有的研究表明通过输入年轻小鼠的血液可以延长老年小鼠的寿命并改善其健康状态。这篇文章则发现血液中细胞外囊泡携带的eNAMPT在这一过程中发挥着重要作用。这一研究结果提示我们细胞外囊泡可能在系统层面发挥着重要且显著的功能作用。

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2. Mitochondria Are a Subset of Extracellular Vesicles Released by Activated Monocytes and Induce Type I IFN and TNF Responses in Endothelial Cells.

游离线粒体是由活化的单核细胞释放的细胞外囊泡亚群，并诱导内皮细胞中的I型IFN和TNF反应。

[Circ Res] IF=15.862 PMID：31219742

摘要：细胞外囊泡，包括微泡，越来越多地被认为是心血管疾病的重要介质。它们携带的内容物和表面蛋白被认为可以定义它们的生物活性，包括它们的炎症特性。单核细胞至内皮细胞信号传导是炎症反应传播的先决条件。然而，人们对这一过程中微泡的贡献知之甚少。阐明源自活化的单核细胞的微泡对内皮细胞发挥炎症作用的机制具有重要意义。我们通过流式细胞术，定量聚合酶链反应，Western Blot和透射电子显微镜证实了 LPS（脂多糖）刺激的单核细胞能够释放游离的线粒体或含有线粒体组分的微泡。使用RNAseq分析和定量逆转录聚合酶链反应，我们证明直接分离的线粒体和LPS活化的单核细胞释放的微泡，以及从接受低剂量LPS注射的志愿者分离的循环微泡能够诱导I型IFN （干扰素）和内皮细胞中的TNF（肿瘤坏死因子）反应。耗竭体系中的游离线粒体显着降低了这些微泡诱导I型IFN和TNF依赖性基因表达的能力。我们从应激线粒体中鉴定出线粒体相关的TNFα和RNA作为这些反应的主要诱导物。最后，我们证明了在丙酮酸盐或线粒体活性氧清除剂MitoTEMPO存在下培养的非耐受性线粒体或单核细胞，其微泡和游离线粒体的促炎潜力大大降低。嵌入微泡中的线粒体和游离线粒体构成了活化单核细胞释放的细胞外囊泡的主要子集，并且它们对内皮细胞的促炎活性由其亲本细胞的活化状态决定。因此，线粒体可代表心血管疾病和与I型IFN和TNF信号传导相关的其他炎症环境中的关键细胞间介质。

PS：活化的单核细胞会释放游离的线粒体，这篇报道主要发现就在于此。文章阐释了激活的单核细胞释放游离线粒体参与细胞间通讯兵影响内皮细胞反应。这一研究报道丰富了我们对细胞外囊泡类型的认识。同时，这一报道也从侧面增强了过往导报中细胞外囊泡会携带线粒体或线粒体成分的可信度。另外该杂志同时发表了一份评论，感兴趣的可以去读读。Extracellular Mitochondria and Vesicles_ PMID：31219740

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3. Malignant Glioma Therapy by Vaccination with Irradiated C6 Cell-Derived Microvesicles Promotes an Antitumoral Immune Response.

通过接种辐照后的C6细胞衍生的微泡促进恶性胶质瘤患者抗肿瘤免疫应答。

[Mol Ther] IF=8.402 PMID：31204210

摘要：胶质母细胞瘤是中枢神经系统最常见和恶性的肿瘤，诊断后平均存活14个月。其不利的预后表明临床亟需新的疗法。已知辐射可以诱导全身性抗肿瘤作用。肿瘤细胞响应细胞损伤如辐照会产生和释放微泡。微囊泡含有过多的生物活性分子，包括参与调节免疫反应的抗原。在本研究中，我们对经过辐照的C6细胞来源的微泡进行了表征和评估，作为C6恶性胶质瘤的治疗性疫苗进行接种。用单剂量50Gy照射培养的C6神经胶质瘤细胞以获得微泡。当肿瘤直径达到2cm时皮下施用未照射和照射的C6细胞衍生的微泡。测定肿瘤生长，细胞凋亡和免疫表型。与对照相比，在用经照射的C6细胞衍生的微泡处理的组中观察到肿瘤体积减少（超过50％）（p = 0.03）。与对照相比，来自大鼠的肿瘤中浸润性辅助细胞，细胞毒性和调节性T淋巴细胞以及凋亡细胞的百分比增加。这些发现使基于微泡的疫苗接种成为一种有希望的针对胶质母细胞瘤的免疫治疗方法。

PS：肿瘤疫苗是目前很有前景的肿瘤治疗策略之一。这篇文章探讨了将辐照过的肿瘤细胞释放的囊泡作为肿瘤疫苗用于肿瘤抑制的可行性。文章取得了很好的成果。但是考虑到肿瘤细胞的细胞外囊泡可能携带影响肿瘤细胞自身细胞行为，甚至促进肿瘤细胞干性提升复发等特性的分子，这一临床策略的应用应当进一步进行评估和分析。

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4. Colorectal cancer-derived extracellular vesicles induce transformation of fibroblasts into coloncarcinoma cells.

源自结肠直肠癌的细胞外囊泡诱导成纤维细胞转化为结肠癌细胞。

[J Exp Clin Cancer Res] IF=5.646 PMID：31200749

摘要：我们发现，恶性特征向靶细胞的水平转移是解释癌症传播的潜在途径。虽然这些结果令人鼓舞，但从未有数据证实对应现象的分子机制。在本研究中，我们将BRCA1-KO成纤维细胞暴露于从结肠癌细胞系（HT29）分离的细胞外囊泡（EV）和结肠直肠癌患者的血清中。暴露3周后，将成纤维细胞皮下注射到NOD-SCID小鼠中。在癌症EVs暴露之前和之后进行癌症EV和成纤维细胞的全基因组测序，转录组分析和RNA测序。我们通过异种移植物的组织病理学研究证实了成纤维细胞向结肠癌细胞的表型转化。我们观察到EV介导的癌microRNA的转移负责从处理的成纤维细胞中的间充质向上皮表型（MET）的转变以及细胞周期进展和细胞存活途径的激活。 DNA和RNA测序表明癌症DNA被转移并可能在靶细胞中转录。此外，在NOD-SCID小鼠的尾静脉中注射结肠癌EV确定了小鼠肺中的肿瘤转化和转移，这首次证实了将恶性上皮癌性状转移至远处靶细胞的假设是适用于体内模型。这些发现为恶性特征水平转移背后的分子机制提供了新的视角，并证实了转移性遗传物质转移可以转化转移性疾病的观点。

PS：很有意思的一篇文章。作者们发现来自结直肠癌细胞系HT29的细胞外囊泡在体外和体内可以将非癌细胞转化为癌细胞，这比较颠覆我们的认知。其实这一现象曾在几年前有相关报道，之前有文章发现可以使用肿瘤细胞来源的细胞外囊泡将永生化的乳腺上皮细胞MCF10A转化为癌细胞。至于这一现象是否是假阳性，以及潜在的机理需要进一步重复验证和研究。我们会持续关注这一方面的进展。

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5. Extracellular vesicles impose quiescence on residual hematopoietic stem cells in the leukemic niche.

细胞外囊泡促进白血病“龛”结构中的残留造血干细胞的静息。

[EMBO Rep] IF=8.749 PMID：31208969

摘要：骨髓微环境的逐步重塑被认为是白血病发生的一个组成部分。扩大急性髓性白血病（AML）克隆不仅改变基质组成，而且还积极约束造血功能，这是造成患者发病和死亡的重要原因。最近的研究揭示了长期造血干细胞（LT-HSC）对白血病“龛”结构消除的惊人抵抗力。在这里，我们检查了残留的LT-HSC在小鼠异种移植物的BM中的命运和功能，重点是AML衍生的细胞外囊泡（EV）的作用。 AML-EV迅速进入HSC，其运输引发蛋白质合成抑制和LT-HSC静息。在机制上，AML-EV转移一组miRNA，包括靶向mTOR亚基Raptor的miR-1246，导致核糖体蛋白S6低磷酸化，进而损害LT-HSC中的蛋白质合成，而HSC在移植到AML初始环境后从静止状态恢复功能。这些表型变化伴随着DNA双链断裂和持续DNA损伤反应的证据。总之，AML-EV有助于“龛”结构依赖性的，可逆的静息，并在LT-HSC中引发持续的DNA损。

PS：文章介绍了白血病细胞来源的细胞外囊泡对肿瘤细胞微环境改变的影响。

未下载到原文。sorry

6. Extracellular Vesicles from Albumin-Induced Tubular Epithelial Cells Promote the M1 Macrophage Phenotype by Targeting Klotho.

来自白蛋白诱导的肾小管上皮细胞的细胞外囊泡通过靶向Klotho促进M1巨噬细胞表型。

[Mol Ther] IF=7.008 PMID：31208912

摘要：肾小管上皮细胞吸收白蛋白诱导炎症并在促进糖尿病肾病（DKD）进展中起关键作用。巨噬细胞是肾脏中突出的炎症细胞，它们在那里的作用取决于它们的表型。然而，白蛋白尿是否影响巨噬细胞表型和DKD发展过程中的潜在机制尚不清楚。我们发现随着DKD的发展，糖尿病（DM）小鼠肾组织中M1巨噬细胞相关标志物增加，并且人血清白蛋白（HSA）诱导的HK-2细胞来源的细胞外囊泡与脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞共培养会促进巨噬细胞的M1极化。通过生物信息学分析，我们选择了miR-199a-5p，发现其在来自HSA诱导的HK-2细胞的EV和来自具有大量白蛋白尿的DM患者的尿EV中增加。用来自HSA诱导的HK-2细胞的EV进行尾静脉注射进入DM小鼠体内可以诱导肾巨噬细胞M1极化并通过miR-199a-5p加速DKD的进展。机制方面， miR-199a-5p通过靶向Klotho发挥其作用，Klotho在体内和体外通过Toll样受体4（TLR4）途径诱导巨噬细胞M2极化。总之，来自HSA刺激的HK-2细胞衍生的EV携带miR-199a-5p通过靶向Klotho / TLR4途径诱导M1极化并进一步加速DKD的进展。

PS：文章介绍了蛋白尿病人中，肾小管上皮细胞在白蛋白诱导下产生细胞外囊泡靶向Klotho进而影响巨噬细胞极化，促进疾病进展。

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7. Hippocampal stem cells promotes synaptic resistance to the dysfunctional impact of amyloid beta oligomers via secreted exosomes.

脑海马干细胞通过分泌的外泌体促进对淀粉样蛋白β寡聚体的功能失调影响的突触抗性。

[Mol Neurodegener] IF=8.274 PMID：31200742

摘要：我们报道了具有高数量海马神经干细胞(NSC)的认知正常阿尔茨海默病(AD)患者病理(斑块和神经元纤维缠结)与突触减少β淀粉样蛋白寡聚物(Aβο)事件与AD中的痴呆发病有关。虽然这些发现表明NSC与Aβ的突触抗性之间存在联系，但所涉及的机制仍有待确定。考虑到这一目标，我们在这里研究了从海马NSC分泌的外泌体促进突触Aβo的能力。我们发现NSC-exo消除了Aβ诱导的LTP抑制和随后的记忆缺陷，但是NM-exo没有此功能。此外，在海马切片和培养的神经元中，NSC-exo显着降低Aβ与突触的结合。类似地，内源性NSC的转基因消除突触Aβo结合，其被外源性NSC-exo逆转。 NSC-exo增加突触CaMKII的磷酸化，而AMPA和NMDA受体不受影响。最后，我们鉴定了一组NSC-exo富含的miRNA，当注射ICV时，保护突触免受Aβo结合和Aβo诱导的LTP抑制。这些结果确定了一种新的机制，将NSC-exo和突触易感性与Aβo联系起来，这可能会强调某些个体的认知恢复能力，并揭示了一个新的目标，用于开发以促进突触为中心的AD治疗新概念。

PS：文章介绍了脑海马中干细胞来源的外泌体在AD等神经退行性疾病中的调控作用。

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8. A catalytic molecule machine-driven biosensing method for amplified electrochemical detection of exosomes.

催化分子机器驱动的生物传感方法，用于外泌体的电化学放大检测。

[Biosens Bioelectron] IF=8.173 PMID：31200334

摘要：如今，携带丰富信息的外泌体作为液体活检的有效生物标志物已经引起越来越多的关注，并且是癌症早期诊断和治疗的理想候选者。在这项工作中，我们提出了一种生物传感方法，通过使用HepG2衍生的外泌体作为模型，放大电化学检测外泌体。具体地，把外泌体富集到抗CD63功能化的免疫珠上，然后被含有CD63适体区的DNA链识别，其随后启动依赖于级联立体 - 介导的链置换反应的催化分子机器。受益于分子机的高效率，该方法显示出1×10^5至5×10^7个颗粒/ mL的线性范围和对靶标外泌体的1.72×10^4个颗粒/ mL的检测限，优于大多数现有的检测方法。此外，该方法甚至在血清样品中表现出高特异性，并且暗示了在临床中的潜在用途，其可以为疾病诊断提供足够的信息，尤其是肿瘤的早期检测和预后监测。

PS：一种外泌体检测方法。该方法通过靶向CD63来捕获外泌体并通过CD63适配体和DNA链反应来放大外泌体信号，最终得到较高的检测灵敏度。这一方法比较常见，但是不同的报道都有些许的差异。相信这一类方法会更快的走到应用市场。

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