郑州大学一附院：外泌体促进卵巢癌转移前生态位形成

Johnny · 发表于 2019-8-15 22:58:15

【综述】郑州大学一附院：外泌体促进卵巢癌转移前生态位形成

卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一。在初步诊断时，大多数患者在腹膜腔内存在广泛的转移性生长。这种转移性生长分阶段发生，在肿瘤细胞侵袭之前形成转移前的生态位。由原发性卵巢肿瘤释放的外泌体是小的细胞外囊泡，它们可以到远处准备适宜肿瘤生长的微环境以加速转移性侵袭。它们调节肿瘤细胞与肿瘤微环境内的正常基质、癌相关成纤维细胞和局部免疫细胞之间的细胞间通讯。近期，来自郑州大学一附院的史惠蓉教授和加州大学洛杉矶分校的David Geffen医学院的Zhenfeng Duan教授合作在Molecular Cancer杂志上发表综述，强调了卵巢癌外泌体作为转移前生态位形成的调节者，或可作为液体活检的生物标志物和化疗靶点。

卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤，占所有女性癌症的2.5％和女性癌症相关死亡的5％。在美国，2018年诊断出大约22,240例卵巢癌新病例，14070例死亡。由于被诊断出来时已是晚期（III或IV），卵巢癌患者的死亡率很高。这些晚期III期或IV期卵巢癌的5年生存率低于29％，而早期I期患者为70％。因此，迫切需要表征卵巢癌转移和相关生物标志物的机制，以便在I期内更早地诊断和治疗卵巢癌患者。

最近的研究表明，卵巢癌转移前的生态位是转移的普遍前提。转移前的生态位是在广泛转移之前可由原发肿瘤部位分泌的外泌体在其他部位预先形成的微环境。这些外泌体优化了卵巢癌定植、生长和转移的环境。这种环境通过免疫抑制和逃避、血管生成、癌症相关成纤维细胞（CAF）和重塑局部基质的肿瘤巨噬细胞介导。各种研究表明，外泌体在癌症的肿瘤发生、生长、凋亡、免疫应答和化疗耐药中发挥关键作用。

外泌体的生物发生和涉及细胞间通讯的机制

然而，直到最近，它们在转移前的生态位建立中的作用才得到了认可。尽管它们的直径为30-100 nm，但这些盘状膜状囊泡含有蛋白质、脂质、DNA和RNA的独特特征，使其成为强大的致瘤因子和诊断生物标志物。在卵巢癌中，外泌体在腹水和血液中均可检测到，使其易于进行微创诊断并成为早期靶向治疗的潜在靶点。这篇综述总结了外泌体在卵巢癌转移中对转移前生态位形成的作用。

在转移前生态位形成过程中卵巢癌外泌体对靶细胞的影响。a. 卵巢癌外泌体诱导树突细胞凋亡，增加IL-6的分泌，并抑制T细胞和NK细胞的功能。b. 卵巢癌外泌体及其成分，如ATF2、MTA1、sE-cad和CD147，作用于人静脉内皮细胞，诱导血管生成和血管通透性。 c. 卵巢癌外泌体将成纤维细胞转化为CAF。d. 卵巢癌外泌体通过调节巨噬细胞中细胞因子信号传导（SOCS）4/5/STAT3通路的抑制，将miRNA传递给巨噬细胞并引发M2巨噬细胞极化。e. 由卵巢癌外泌体诱导的PMC的表型转化和凋亡清除了腹膜和网膜的间皮细胞屏障。

腹膜腔内卵巢癌转移的两种主要途径，直接植入和血行播散。a. 卵巢癌在腹腔中的位置。b. 卵巢癌外泌体在转移前建立转移前生态位的机制。c. 在转移前的生态位形成后，转移部位的肿瘤细胞定植并支持血管出芽。

要点：

卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤，主要源于腹膜转移。转移前生态位的形成促进随后的转移性病变。
卵巢癌衍生的外泌体通过免疫抑制、血管生成、基质细胞重塑和致癌重编程诱导转移前的生态位形成。
卵巢癌衍生的外泌体是有前途的生物标志物和治疗靶点。

参考文献：

Feng W, Dean DC, Hornicek FJ, Shi H, Duan Z. Exosomes promote pre-metastatic niche formation in ovarian cancer. Mol Cancer. 2019 Aug 13;18(1):124. doi: 10.1186/s12943-019-1049-4.

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